喻昆林，范佳雙，劉書言

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鐵是人體必需的微量元素之一，血清鐵蛋白（serum ferritin, SF）是其主要的儲(chǔ)存形式，其對(duì)體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及鐵代謝調(diào)節(jié)起著重要的作用。研究顯示，鐵代謝異常與糖尿病密切相關(guān)，鐵超負(fù)荷使胰島細(xì)胞分泌功能受損和葡萄糖耐量異常、導(dǎo)致血糖升高[1]。血清SF是診斷缺鐵性貧血、機(jī)體鐵儲(chǔ)備及鐵負(fù)荷過(guò)多的有效指標(biāo)。研究證實(shí)，糖尿病的發(fā)生隨血清SF水平的升高而增加，說(shuō)明鐵負(fù)荷過(guò)多是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的危險(xiǎn)因素[2]。血清SF與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系越來(lái)越受到重視，本研究旨在探討血清SF水平對(duì)DPN患者發(fā)病的影響，為臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2016年12月該院T2DM患者150例，將其分為糖尿病無(wú)周圍神經(jīng)病變組（T2DM組）66例、糖尿病周圍神經(jīng)病變組（DPN組）84例。T2DM組：男性36例，女性30例；平均年齡（60.48±12.29）歲。DPN組：男性46例，女性38例，平均年齡（58.85±11.24）歲。選取該院門診健康體檢者30例作為對(duì)照組（NC組）：男性14例，女性16例；平均（60.63±8.31）歲。糖尿病符合世界衛(wèi)生組織（world health organization, WHO）1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN符合T2DM WHO DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有麻木、蟻行感、針刺感及燒灼感或伴有“手套、襪套樣”的四肢肢端感覺障礙；肌電圖檢查有運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度＜45 m/s或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)＜40 m/s。所有受試者排除外各種急慢性感染、惡性腫瘤、心肝腎功能不全、貧血、鐵劑治療及引起周圍神經(jīng)病變的其他原因（如藥物中毒、化學(xué)物質(zhì)損害及營(yíng)養(yǎng)障礙等）。

1.2 方法

所有受試者過(guò)夜禁食8 h抽取肘正中靜脈血5 ml，靜置1 h離心后取血清，采用美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（fasting blood sugar, FPG）、餐后2 h血糖（2 hours blood sugar, 2 hPG）、 糖 化 血 紅 蛋 白（hemoglobin A1c,HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、 高 密 度 脂 蛋 白（high density lipoprotein cholesterol, HDL）、低高密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol, LDL）及同型半胱胺酸（homocysteine, Hcy）。采用鄭州安圖生物工程股份有限公司AutoLumo A2000化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀測(cè)定血清SF、空腹胰島素（fasting insulin, Fins）。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-IS）。HOMA-IR=FPG×Fins/22.5，HOMAIS=20×Fins/（FPG-3.5）。記錄所有受試者的臨床體征[包括年齡、病程、收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用方差分析，方差齊性檢驗(yàn)后，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Spearman法，影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般臨床資料及血清SF比較

3組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組 SBP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組DBP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組 FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、Fins及Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨著DPN發(fā)生，DPN組與T2DM組FPG、2h PG、HbA1c、TG、FINS及Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組HOMA-IR、HOMA-IS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T2DM組與 DPN組HOMA-IR、HOMA-IS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HOMA-IR逐漸增高，HOMA-IS逐漸降低。3組血清SF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；DPN組血清SF水平＞T2DM組＞NC組。3組HDL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2DM組與DPN組病程、DBP、TC及LDL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清SF與其他因素的相關(guān)性分析

血清SF與HbA1c、HOMA-IR及Hcy呈正相關(guān)（rs=26.600、14.055和 9.513，P=0.000、0.000和 0.043）；與HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.895，P=0.004）；與年齡、病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL、LDL、FPG、2 hPG及Fins無(wú)關(guān)。

2.3 DPN相關(guān)因素的Logistic回歸分析

以是否合并周圍神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞?，以SF、Hcy、SBP、DBP、FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、Fins、HOMA-IR、HOMA-IS、 年 齡 及病程為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析；以0.05為引入水準(zhǔn)，0.10為剔除水準(zhǔn)，結(jié)果顯示SF、Hcy、2 hPG、TG、Fins、HOMA-IR及 HOMA-IS是 影 響DPN的危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 3組一般臨床資料及血清SF比較

表2 DPN相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

T2DM是以胰島B細(xì)胞功能缺陷合并胰島素抵抗的一類代謝性疾病，長(zhǎng)期的高糖毒性導(dǎo)致各種慢性并發(fā)癥。DPN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鐵是體內(nèi)含量最為豐富的微量元素，鐵蛋白是一種由肝臟合成的糖蛋白，是鐵儲(chǔ)存的主要形式。當(dāng)體內(nèi)鐵含量增加時(shí)，血清SF可將鐵攝取并儲(chǔ)存，避免細(xì)胞內(nèi)高濃度游離鐵對(duì)細(xì)胞的毒性作用。多項(xiàng)研究證實(shí)，糖尿病患者存在血清鐵超負(fù)荷，導(dǎo)致血清鐵蛋白增高[3-4]。鐵超負(fù)荷所致的遺傳性鐵色素沉著大鼠動(dòng)物模型顯示胰島B細(xì)胞的凋亡可引起胰島素分泌功能降低、糖耐量異常和糖尿病[5]。鐵超負(fù)荷使得過(guò)多的鐵沉積于肝臟及胰腺，與胰島素抵抗、血糖、血脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清SF高于正常人[7-8]，血清SF水平升高可影響胰島素的合成和分泌，減弱胰島素對(duì)肝葡萄糖的抑制作用及周圍組織對(duì)游離脂肪酸的代謝，加重血糖、血脂代謝紊亂，由此說(shuō)明血清SF水平的升高也是T2DM的危險(xiǎn)因素，T2DM及慢性并發(fā)癥的發(fā)生與鐵超負(fù)荷有關(guān)。

目前，鐵超負(fù)荷與胰島素抵抗作用的確切機(jī)制尚不清楚，流行病學(xué)研究顯示，血清SF升高與肝臟炎癥程度和肝功能異常有關(guān)[9]。血清SF水平升高導(dǎo)致的胰島素抵抗主要由肝臟介導(dǎo)；其次是引起胰島B細(xì)胞功能的衰竭[10]，其可能的機(jī)制為肝臟鐵沉積過(guò)多、肝臟功能受損，對(duì)胰島素的滅活及清除作用減弱、導(dǎo)致高胰島素血癥。鐵超負(fù)荷可干擾胰島素對(duì)肝臟糖異生的抑制作用，加重肝臟的胰島素抵抗。胰島素水平異?？纱龠M(jìn)肝臟中過(guò)量鐵離子的積累，導(dǎo)致血清鐵蛋白合成增加。研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR與正中神經(jīng)、尺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)[11]。DPN越重，胰島素抵抗越明顯、胰島細(xì)胞功能越差。DPN與胰島素抵抗關(guān)系密切，因此血清SF升高所致的胰島素抵抗在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用。

DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，與長(zhǎng)期高糖毒性及微循環(huán)障礙、代謝異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、過(guò)量氧化自由基產(chǎn)生及自身免疫紊亂等因素有關(guān)。DPN表現(xiàn)為神經(jīng)軸索病變及脫髓鞘，隨病程發(fā)展導(dǎo)致臨床神經(jīng)損傷的典型癥狀，表現(xiàn)為四肢肢端感覺的異常及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減弱。血清SF升高與糖尿病發(fā)病呈正相關(guān)[12]。糖代謝紊亂致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖、山梨醇糖及果糖濃度升高，引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高、細(xì)胞腫脹變性，導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘、影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度[13]。鐵是生物體內(nèi)重要的脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)促進(jìn)劑，可啟動(dòng)和催化Haber-Weiss反應(yīng)，產(chǎn)生自由基導(dǎo)致機(jī)體組織細(xì)胞損傷[14]。鐵促進(jìn)氧化應(yīng)激是神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要病理機(jī)制[15]，鐵也能促進(jìn)脂質(zhì)氧化與動(dòng)脈粥樣硬化。脂質(zhì)氧化與動(dòng)脈粥樣硬化加劇糖尿病周圍神經(jīng)茲氧血管基底膜增厚、管腔狹窄及血管阻力增加，造成神經(jīng)低灌注及神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧、導(dǎo)致神經(jīng)變性壞死[16]。去鐵胺治療可恢復(fù)糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。Hcy是一種反應(yīng)性微血管損傷性氨基酸，可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)、一氧化氮途徑及動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，加重神經(jīng)病變。陳德鵬研究顯示，Hcy與胰島素水平負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)傳導(dǎo)異常相關(guān)[17]。當(dāng)胰島素減弱或缺乏時(shí)，Hcy前體物質(zhì)蛋氨酸和半胱氨酸的生成和結(jié)合減少，導(dǎo)致血漿Hcy清除率降低、血漿Hcy水平升高。血清SF及Hcy與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，高血糖、高血清SF誘導(dǎo)下的氧化應(yīng)激形成大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性、加劇神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)，使神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能破壞、再生修復(fù)障礙，導(dǎo)致DPN發(fā)生、發(fā)展[18]。本研究局限在于此為回顧性橫斷面研究，樣本量相對(duì)有限、觀察指標(biāo)及結(jié)果可能受到混雜因素影響。但通過(guò)此前期研究，為以后大樣本前瞻性研究提供有效的參考依據(jù)。

綜上所述，糖尿病患者存在血清鐵超負(fù)荷，鐵超負(fù)荷所致的血清鐵蛋白升高與糖尿病的血糖、血脂代謝紊亂、胰島素抵抗、動(dòng)脈硬化及神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性，但其作用的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。