孫永亮，蘇治國，楊志英，譚海東，司爽，劉立國，黃笳

（1. 國家衛(wèi)生健康委員會中日友好醫(yī)院 普通外科，北京 100029；2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院 整形九科，北京 100144）

胰腺腺泡細(xì)胞癌（pancreatic acellular carcinoma，PACC）是一種罕見的胰腺上皮源性惡性腫瘤，僅占所有胰腺惡性腫瘤的1%左右[1]。本病由Bemer于1908年首次報道，由于發(fā)病率較低，國內(nèi)外關(guān)于本病的報道較少。本研究回顧性分析1997年1月—2017年1月中日友好醫(yī)院普外科收治胰腺腺泡細(xì)胞癌，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對其臨床病理特點、治療、預(yù)后等進(jìn)行分析，探討其診治策略。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共納入14例胰腺腺泡細(xì)胞癌患者，均經(jīng)手術(shù)病理證實。其中男10例，女4例；年齡19～76歲，平均（51.6±15.6）歲?；颊吲R床表現(xiàn)為腹痛7例，黃疸3例，惡心嘔吐1例，腹部包塊1例，無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者2例。術(shù)前腫瘤標(biāo)記物檢查中，5例CA199升高，1例CEA增高，1例AFP增高，無2種及以上腫瘤標(biāo)記物同時升高患者。所有患者均行增強CT或MRI檢查，腫瘤直徑0.6～20 cm，平均（9.4±5.2）cm。腫瘤位于胰體尾部10例（64%），胰頭部3例，鉤突部1例。所有患者術(shù)前穿刺病理或術(shù)中冷凍病理均未能準(zhǔn)確診斷胰腺腺泡細(xì)胞癌。

1.2 手術(shù)及術(shù)后治療

14例患者中9例獲得R0切除，其中5例行胰體尾+脾切除術(shù)，2例行胰十二指腸切除術(shù)（Whipple術(shù)），1例行胰體尾+脾+肝腫物切除術(shù)，術(shù)后均未行輔助化療；1例腫瘤巨大侵犯全胃而行胰體尾+脾+全胃切除+食管空腸Roux-en-y吻合術(shù)，術(shù)后予8療程化療（方案為：奧沙利鉑150 mg，第1天+替吉奧40 mg，2次/d，第1天至第14天，3周重復(fù)）。

未獲得R0切除的5例患者中，1例因病變范圍廣泛，僅行胰腺活檢，術(shù)后予吉西他濱1.6 g化療；其余4例接受手術(shù)的患者中，1例早期患者因伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，行胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后予以腸系膜上動脈及肝動脈灌注化療（方案為：氟尿嘧啶1.0 g+表阿霉素30 mg+絲裂霉素10 mg）；1例行胰十二指腸切除+肝腫物活檢（術(shù)后病理證實為胰腺腺泡細(xì)胞癌伴肝轉(zhuǎn)移），術(shù)后輔助化療（方案為：吉西他濱1.2 g+氟尿嘧啶500 mg）；1例因腫瘤包繞腸系膜上血管，切除困難，僅行胃腸、膽腸吻合術(shù)以改善癥狀；1例因腫瘤侵犯腸系膜血管而行十二指腸橫斷+胃空腸吻合、膽囊切除、結(jié)腸部分切除、十二指腸造瘺術(shù)以改善癥狀。

1.3 術(shù)后隨訪

所有患者均結(jié)合門診復(fù)查、住院病歷、電話隨訪，患者隨訪至2017年12月。生存時間定義為從確診到末次隨訪或死亡的時間。有完整病例資料及隨訪結(jié)果者11例，另3例早期患者失訪。無明確死亡時間的患者，以末次隨訪記為生存時間。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況

獲得R0切除的9名患者手術(shù)時間180～420 min，平均（275±78.7）min；術(shù)中出血量100～1 600 mL，平均（925±484.1）mL；輸懸浮紅細(xì)胞0～4 IU，平均（2±1.9）IU；輸血漿0～800 mL，平均（314.3±299.7）mL。接受姑息性切除的4例患者手術(shù)時間270～480 min，平均（390±76.4）min；術(shù)中出血量100～4 000 mL，平均（1 525±1 475.4）mL；輸懸浮紅細(xì)胞0～8 IU，平均（5±3.3）IU；輸血漿0～1 600 mL，平均（700±591.6）mL。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

本組患者無圍手術(shù)期死亡。術(shù)后并發(fā)癥：5例胰瘺，4例A級，1例B級經(jīng)腹腔穿刺引流后痊愈；1例胃排空障礙，2例消化道出血，均保守治療后痊愈。

2.3 術(shù)后病理

所有患者均經(jīng)術(shù)后病理證實為胰腺腺泡細(xì)胞癌。14例患者中10例行免疫組化，10例α-抗胰蛋白酶、α-抗糜蛋白酶均為陽性（10/10，100%）；5例患者行細(xì)胞角蛋白（AEl/AE3）檢測，均呈陽性（5/5，100%）；8例患者行人嗜鉻蛋白A（CgA）檢測，僅1例呈陽性（1/8，12.5%）。

2.4 隨訪與預(yù)后

獲得R0切除的9例患者（1例失訪），生存時間為11～83個月，平均（32.0±25.6）個月；包括1例2011年1月手術(shù)患者，至末次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移征象；另外1例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后生存時間也達(dá)到了45個月。而未獲得R0切除的5例患者（2例失訪），生存時間僅為3～5個月，平均（4.0±0.8）個月。14例患者的臨床資料與隨訪結(jié)果見表1。

表1 14例胰腺腺泡細(xì)胞癌的臨床與隨訪資料Table 1 The clinical and follow-up data of the 14 patients with pancreatic acinar cell carcinoma

3 討 論

胰腺腺泡細(xì)胞癌是一種罕見的胰腺外分泌腺惡性腫瘤，因其發(fā)病率較低，大部分關(guān)于該病的研究報道僅限于小規(guī)模病例的回顧性分析或個案報道，其臨床特點、治療方法等尚有待進(jìn)一步研究。對于胰腺腺泡細(xì)胞癌患者的發(fā)病年齡，Toll等[12]報道該病發(fā)病較晚，平均年齡為6 2歲左右。而Wisnoski等[3]通過對SEER數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞癌的發(fā)病年齡低于導(dǎo)管細(xì)胞癌（56歲vs.70歲）；郭俊超等[4]也發(fā)現(xiàn)該病發(fā)病年齡相對年輕，僅47.8歲。本組患者發(fā)病年齡平均52歲，與上述報道相近。本組患者中有1例19歲的胰腺腺泡細(xì)胞癌患者，之前亦有關(guān)于兒童與青少年患該病的報道[5]。胰腺腺泡細(xì)胞癌患者以男性較為多見，男女之比約為2～3:1[6-8]，本組男性占71.4%，與之前報道相似。

胰腺腺泡細(xì)胞癌患者通常無典型的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛腹脹、體質(zhì)量減輕、黃疸、惡心嘔吐等非特異性癥狀。本組14名患者中7例表現(xiàn)為腹痛，占總數(shù)的50%，與Raman等[2]、Tian等[9]所報道相符。而Chaudhary等[10]報道胰腺腺泡細(xì)胞癌患者最常見的臨床癥狀為體質(zhì)量減輕（約占所有臨床表現(xiàn)的52%）。另外，胰腺腺泡細(xì)胞癌因腫瘤較少直接侵犯膽管，黃疸出現(xiàn)率較低或者出現(xiàn)較晚[4]，本組僅有1例胰頭部7 cm腫瘤出現(xiàn)黃疸癥狀。有報道稱胰腺腺泡細(xì)胞癌的患者由于腫瘤分泌過多脂肪酶入血，可出現(xiàn)特征性的臨床表現(xiàn)：脂肪酶分泌過多綜合征[1]，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和脂肪壞死等。但此癥狀發(fā)生率較低，本組患者亦無1例有此表現(xiàn)。

胰腺腺泡細(xì)胞癌可發(fā)生于胰腺各個部位，之前有報道稱該腫瘤傾向于發(fā)生在胰頭部[11-12]，但結(jié)合最近的報道，未表明該腫瘤有明顯的胰腺部位傾向性[9,13-14]。本組患者中腫瘤位于胰體尾部10例，占所有患者的71.4%。胰腺腺泡細(xì)胞癌的體積一般較大，平均體積為8～10 cm[2,15]，本組患者腫瘤長徑平均為10.3 cm，最大者達(dá)20 cm；該特點可與其他胰腺腫瘤相鑒別，對于胰頭部腫瘤體積較大而無黃疸癥狀的患者，應(yīng)想到胰腺腺泡細(xì)胞癌的可能。胰腺腺泡細(xì)胞癌患者的影像學(xué)檢查顯示，腫瘤大多呈橢圓或不規(guī)則形的腫塊，與胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌相比，該腫瘤邊界較為清楚，有完整或部分包膜[9-10,15]。腫瘤一般密度不均勻，瘤內(nèi)的低密度灶可能為乏血供組織或壞死灶（可能為腺泡細(xì)胞來源的癌細(xì)胞分泌的胰酶導(dǎo)致組織壞死引起），而胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌一般呈實性腫塊，無中央壞死形成[9]。

病理方面，胰腺腺泡細(xì)胞癌大多境界清楚，有完整或部分包膜，切面呈均勻的粉紅色或灰褐色，質(zhì)脆，可見到出血、壞死及囊性變。鏡下見腫瘤多數(shù)富于細(xì)胞，間質(zhì)較少，缺乏導(dǎo)管腺癌所致的反應(yīng)性間質(zhì)增生[16]；腫瘤細(xì)胞呈實體狀、腺泡狀或小梁狀排列，細(xì)胞胞質(zhì)相對豐富，核圓，核仁明顯，核分裂像常見[12]。除了較為常見的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌，胰腺腺泡細(xì)胞癌還需與胰腺內(nèi)分泌腫瘤、實性-假乳頭狀腫瘤與腺泡-內(nèi)分泌混合型腫瘤等相鑒別[11]；其中胰腺內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)與胰腺腺泡細(xì)胞癌頗為相似，腫瘤細(xì)胞均呈實性片狀、腺泡狀或小梁狀排列。但胰腺內(nèi)分泌腫瘤具有典型的“胡椒鹽”樣改變，且核仁清楚，細(xì)胞沒有顯著異型，多為良性腫瘤[16]。本組術(shù)前活檢及術(shù)中病理均未能準(zhǔn)確診斷，可見其在病理診斷上存在一定的難度。

免疫組化檢測是區(qū)分胰腺腺泡細(xì)胞癌與其他胰腺腫瘤極為重要的方法，幾乎所有胰腺腺泡細(xì)胞 癌 抗 胰 蛋 白 酶 染 色 陽 性[17-18]。 有 研 究[11,15,19]稱抗糜蛋白酶、脂肪酶及淀粉酶在胰腺腺泡細(xì)胞癌中也有較高表達(dá)；本組患者10例查抗胰蛋白酶染色，陽性率100%，但未行脂肪酶及淀粉酶染色。另外，本組患者10例α-抗糜蛋白酶、5例行AEl/AE3檢測，均呈陽性。

胰腺腺泡細(xì)胞癌以手術(shù)切除為首選的治療方式，配合化療、放療等綜合治療可顯著改善患者預(yù)后[20-23]。該腫瘤尚無理想的統(tǒng)一化療方案[24-25]，有胰腺腺泡細(xì)胞癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移無法行R0手術(shù)切除而使用Folfirinox化療取得良好效果的個案報道[26]，本中心近期對于胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者采用Folfirinox新輔助轉(zhuǎn)化治療，亦取得較滿意的治療效果。胰腺腺泡細(xì)胞癌的預(yù)后明顯優(yōu)于導(dǎo)管腺癌。Wisnoski等[3]將SEER中672例胰腺腺泡細(xì)胞癌和58 526例胰腺導(dǎo)管腺癌的治療效果進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞癌的5年總體生存率為42.8%，遠(yuǎn)高于導(dǎo)管腺癌的3.8%；其中，手術(shù)切除的胰腺腺泡細(xì)胞癌患者的5年生存率為72%，而即便未能手術(shù)切除者，其5年生存率也高達(dá)22%，遠(yuǎn)較胰腺導(dǎo)管腺癌的預(yù)后理想。Lowery等[7]報道的40例胰腺腺泡細(xì)胞癌患者中，腫瘤局限可行R0切除的患者術(shù)后中位生存時間高達(dá)56.9個月，而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未能手術(shù)切除者中位生存時間也達(dá)到了19.6個月。本組獲得R0切除的9名患者，平均生存時間達(dá)32.0個月，預(yù)后遠(yuǎn)較導(dǎo)管腺癌好（甚至伴有肝轉(zhuǎn)移者）。而未能行R0切除的患者中，雖然3例接受了不規(guī)范的輔助化療，預(yù)后依然較差。本組患者預(yù)后相對于國外報道差，主要原因為跨越20年時間，R0切除率低，治療方案差異較大，且R0切除者僅有1例行術(shù)后輔助化療，輔助支持治療不夠嚴(yán)重影響本組患者的預(yù)后。

隨著對本病認(rèn)識的加深與治療經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)對于胰腺腺泡細(xì)胞癌患者，應(yīng)采取積極的手術(shù)態(tài)度，對于伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，如能達(dá)到R0切除，也應(yīng)盡量予以手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)予以規(guī)范的輔助化療。對于手術(shù)切除后或無法行R0切除的患者，F(xiàn)olfirinox方案可能為較好的選擇。