楊艷英，張建民

(1河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河南安陽455000；2 河南省人民醫(yī)院)

重型急性胰腺炎(SAP)病情進(jìn)展迅速，臨床預(yù)后較差[1]。炎癥因子能夠通過多種途徑促進(jìn)胰腺組織的自身性消化作用，參與SAP的病情進(jìn)展。α黑色素細(xì)胞刺激素(α-MSH)是重要的炎癥抑制因子，能夠抑制IL-6、IL-10等炎癥因子激活，降低單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤程度，改善病情[2]；腫瘤壞死因子α(TNF-α)、內(nèi)毒素能夠通過誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管上皮的損傷，增加導(dǎo)管內(nèi)消化酶的壓力，促進(jìn)導(dǎo)管破裂導(dǎo)致的蛋白酶對自身組織的分解[3, 4]。2014年1月～2017年8月，我們觀察了SAP患者血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平變化，并分析其與患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，從而為臨床上SAP患者的病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集同期河南省人民醫(yī)院收治的急性胰腺炎(AP)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)科分會(huì)制定的AP、輕型急性胰腺炎(MAP)、SAP診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～69歲；③起病后24 h內(nèi)入院，無院外治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有高血壓、糖尿病、心臟??；②合并惡性腫瘤疾?。虎塾兴幬餅E用史；④妊娠、哺乳期婦女。共收集AP患者114例(AP組)，男66例、女48例，年齡(43.5±12.2)歲，基礎(chǔ)病因?yàn)槟懺葱?8例、高脂血癥15例、酒精性38例、特發(fā)性13例，MAP 72例、SAP 42例。選取同期40例體檢健康者作為對照組，男28例、女12例，年齡(42.1±14.6)歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素檢測方法 采集空腹靜脈血約5 mL并分為2份。1份自然抗凝后以3 000 r/min離心10 min，取上清液以ELISA法檢測血清α-MSH，試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司；1份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，用膠體金法檢測TNF-α、內(nèi)毒素水平，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司。

1.3 病情評價(jià)方法 AP組均行CT檢查，由同一醫(yī)生行Balthazar CT評分[4]。①AP分級標(biāo)準(zhǔn)：A級(0分)為胰腺正常；B級(1分)為胰腺局限性或彌漫腫大；C級(2分)為除B級改變外，還有胰周改變；D級(3分)為除B級改變外，胰腺具有單發(fā)性積液區(qū)；E級(4分)為胰腺有2個(gè)或多個(gè)積液區(qū)。②胰腺壞死程度積分：未發(fā)生壞死為0分，壞死程度≤30%、﹥30%～50%、﹥50%分別為2分、4分、6分。Balthazar CT評分=急性胰腺炎分級評分+胰腺壞死程度積分。APACHE Ⅱ評分：主要依據(jù)患者的體溫、平均動(dòng)脈壓、心率、呼吸頻率、電解質(zhì)、血?dú)庵笜?biāo)等進(jìn)行評分，總分0～71分，評分越高患者的病情越重。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平比較 與對照組比較，AP組血清TNF-α、內(nèi)毒素水平升高而α-MSH水平降低(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素比較

2.2 不同病情AP患者血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平比較 與MAP患者比較，SAP患者血清TNF-α、內(nèi)毒素水平升高而α-MSH水平降低(P均<0.01)。見表2。

表2 不同病情AP患者血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平比較

2.3 不同病情AP患者Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分比較 與MAP患者比較，SAP患者Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分增加(P均<0.01)。見表3。

表3 不同病情AP患者Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分比較(分，

2.4 SAP患者血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平與病情的關(guān)系 SAP患者血清TNF-α、內(nèi)毒素水平與Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分均呈正相關(guān)(r分別為0.594、0.618和0.633、0.648，P均<0.01),血清α-MSH與Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.628、-0.584，P均<0.01)。

3 討論

過度飲酒、膽管系統(tǒng)疾病及遺傳易感因素[5]等，均可以促進(jìn)AP的發(fā)生發(fā)展。AP特別是SAP的遠(yuǎn)期生存指標(biāo)較差，5年生存率不足10%，病死率可達(dá)5%以上[6]。早期診斷和評估病情，可提高病情緩解率，降低病死率，改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后指標(biāo)。

α-MSH由間腦中葉分泌，并通過神經(jīng)遞質(zhì)或者激素效應(yīng)作用于靶器官組織，發(fā)揮抗炎、改善免疫功能、提高局部體液免疫屏障等作用。TNF-α以通過誘導(dǎo)下游細(xì)胞炎癥因子如IL-6、IL-10等的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等對于胰腺細(xì)胞膜的浸潤或損傷。TNF-α在促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷，或加劇細(xì)胞膜的不穩(wěn)定性等方面同樣發(fā)揮了重要作用；研究也顯示，TNF-α可以通過影響細(xì)胞膜上鈣離子通道的開放，進(jìn)一步加劇胰腺組織的缺血再灌注損傷[7, 8]。內(nèi)毒素是重要的致病因子，其血清水平升高主要與細(xì)菌或者病毒顆粒擴(kuò)增過程中的膜完整性的破壞有關(guān)；過度升高的內(nèi)毒素能夠誘導(dǎo)自身免疫性因子CD4+T淋巴細(xì)胞等免疫缺陷，導(dǎo)致胰腺組織局部免疫功能的下降，炎癥反應(yīng)更顯著[9, 10]。研究已表明，SAP患者血清TNF-α、內(nèi)毒素水平升高，是促進(jìn)SAP患者病死率增加、多器官功能障礙的重要因素[11]，但缺乏對于α-MSH的分析探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照比較，AP患者血清α-MSH水平下降而TNF-α、內(nèi)毒素水平上升。這提示α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素等均參與了AP發(fā)生、發(fā)展，能夠通過影響到炎癥反應(yīng)、免疫損傷及消化酶的自身性組織損傷促進(jìn)病情進(jìn)展[12, 13]。α-MSH通過抑制體內(nèi)炎癥NOTCH信號通路，能夠降低下游中性粒細(xì)胞對于胰腺導(dǎo)管上皮的損傷，降低消化酶溢出的風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α、內(nèi)毒素主要通過促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙等，進(jìn)而加速胰腺導(dǎo)管上皮完整性的破壞，增加胰腺消化酶的壓力，促進(jìn)消化酶在胰腺自身組織及腹腔內(nèi)擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。徐貴川等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AP患者多器官功能損傷的發(fā)生率越高、心肺功能衰竭的程度越高，血清TNF-α、內(nèi)毒素等指標(biāo)的上升越為明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，在病情嚴(yán)重的SAP患者血清α-MSH、TNF-α、內(nèi)毒素水平異常程度高于病情較輕的MAP患者，提示臨床可以通過監(jiān)測上述變化早期判斷SAP。這主要因?yàn)棣?MSH、TNF-α、內(nèi)毒素等與胰酶消化酶分解自身組織器官的過程中伴發(fā)的瀑布式炎癥反應(yīng)有關(guān)，相關(guān)指標(biāo)越高，瀑布式炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重[15,16]。Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評是評估SAP患者病情的重要生理病理評分系統(tǒng)，其對于患者的胰腺損傷、全身多器官損害及臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評估等均具有一定的參考價(jià)值。本研究顯示，SAP患者血清TNF-α、內(nèi)毒素水平與Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分均呈正相關(guān),血清α-MSH與Balthazar CT評分、APACHE Ⅱ評分均呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示了α-MSH、TNF-α等指標(biāo)與SAP的關(guān)系。但部分學(xué)者未發(fā)現(xiàn)α-MSH、TNF-α等與患者的生理病理相關(guān)評分有關(guān)，可能與SAP合并臟器損傷程度、基礎(chǔ)性合并癥或α-MSH、TNF-α等指標(biāo)檢測時(shí)機(jī)的差異有關(guān)。總之，本研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清α-MSH水平低于MAP患者和健康人群，而TNF-α、內(nèi)毒素高于MAP患者及健康人群，并且與患者的病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切。