陳圣麗，許勤偉，葉亮

(1海南省安寧醫(yī)院,?？?70206；2海南省精神衛(wèi)生中心)

精神分裂癥是臨床上常見的慢性異質(zhì)性精神疾病，臨床上最常見的治療方式為藥物治療[1]。但約30%的患者經(jīng)兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物持續(xù)治療4～6周仍無(wú)效，這類患者被稱為難治性精神分裂癥[2]。因此，探尋有效治療方法具有重要意義。帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，屬于一種獨(dú)立抗精神疾病藥物，目前已廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的臨床治療[3，4]，具有血藥濃度波動(dòng)小、不良反應(yīng)少、治療效果好等臨床優(yōu)勢(shì)[5]。經(jīng)顱磁刺激(TMS)是臨床上新發(fā)現(xiàn)的一種非侵入性的、安全的物理治療手段，是21世紀(jì)精神科領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)重要治療工具[6]。本研究將帕利哌酮聯(lián)合TMS應(yīng)用于難治性精神分裂癥的治療，旨在提高該病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月～2017年12月于安寧醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》第10版(ICD-10)中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②曾經(jīng)至少應(yīng)用兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神疾病藥物進(jìn)行規(guī)范治療，每次治療6周以上；③年齡18～45歲；④未行電休克治療；⑤未曾規(guī)范服用過(guò)帕利哌酮；⑥右利手；⑦小學(xué)以上文化；⑧簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有器質(zhì)性病變或精神障礙者；②帕利哌酮過(guò)敏者；③妊娠或哺乳期婦女；④體內(nèi)有金屬植入物者；⑤有吸食精神活性物質(zhì)史者；⑥中途退出者。共選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性精神分裂癥患者86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各43例。觀察組男23例、女20例，年齡(30.2±5.8)歲，首次發(fā)病年齡(25.8±5.7)歲，病程(4.4±1.8)年，受教育時(shí)間(9.7±3.1)年，曾用非典型抗精神病藥物16例、典型抗精神病藥物11例、合并用藥16例。對(duì)照組男26例、女17例，年齡(30.7±6.0)歲，首次發(fā)病年齡(26.0±5.8)歲，病程(4.7±2.0)年，受教育時(shí)間(9.5±3.0)年，曾用非典型抗精神病藥物14例、典型抗精神病藥物10例、合并用藥19例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均口服帕利哌酮緩釋片(商品名：芮達(dá)，西安楊森制藥有限公司)3～6 mg/d，療程為8周。觀察組另行TMS治療，采用北京華泰長(zhǎng)潤(rùn)公司生產(chǎn)的MAGPRO-PO90電刺激儀。選用“8”字形線圈，刺激部位為左顳頂皮質(zhì)，按照10/20國(guó)際腦電圖標(biāo)準(zhǔn)將電極放于T3與P3中點(diǎn)；刺激強(qiáng)度由50%逐漸增至80%，刺激閾值為觀察到對(duì)側(cè)手指抽動(dòng)的最低值。設(shè)置刺激頻率為1 Hz，刺激時(shí)間1 s，刺激間隔20 s，每天治療20 min；前4周每周治療5次，后4周每周治療2次，共8周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后評(píng)價(jià)臨床癥狀、認(rèn)知功能、記憶功能，觀察臨床療效、不良反應(yīng)情況。臨床癥狀采用陽(yáng)性與陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)進(jìn)行評(píng)估，包括陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀與一般精神病理，每項(xiàng)采用1～7級(jí)評(píng)分，得分越高則臨床癥狀越嚴(yán)重[8]。采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn) (MCCB)[9]和韋氏成人記憶量表 (WMS-RS)分別評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能與記憶功能[10]。臨床療效：治療前后PANSS總分的差值除以治療前PANSS總分，減分率50%～100%為顯著進(jìn)步、20%～﹤50%為進(jìn)步、0～﹤20%為無(wú)效，顯著進(jìn)步、進(jìn)步均為有效。不良反應(yīng)采用不良反應(yīng)癥狀量表(TESS) 進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀比較 治療前，兩組臨床癥狀評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，觀察組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分及總分均降低(P均<0.05)，對(duì)照組僅陰性癥狀評(píng)分降低(P<0.05)；治療后，觀察組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分及總分均較對(duì)照組降低(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的臨床癥狀比較(分，

2.2 兩組治療前后認(rèn)知與記憶功能比較 治療前，兩組認(rèn)知與記憶功能評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，兩組認(rèn)知與記憶功能評(píng)分均升高(P均<0.05)，且觀察組認(rèn)知與記憶功評(píng)分高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后認(rèn)知與記憶功能比較(分，

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效為顯著進(jìn)步10例、進(jìn)步16例、無(wú)效17例、總有效率60.5%，對(duì)照組分別為0、11、32例25.6%，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組難出現(xiàn)口干、嗜睡各3例，視力模糊、惡心嘔吐、便秘、頭痛、肌強(qiáng)直、震顫、靜坐不能各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.2%；對(duì)照組出現(xiàn)口干4例，嗜睡、視力模糊、肌強(qiáng)直、震顫各2例，惡心嘔吐、頭痛、頭昏、靜坐不能1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為37.2%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥屬臨床發(fā)病率達(dá)0.002%以上，多發(fā)生于青壯年，病情非常復(fù)雜，目前其發(fā)病原因尚不明確[11]。精神分裂癥包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀與認(rèn)知障礙，其主要臨床表現(xiàn)有認(rèn)知衰退、興奮激惹、幻覺妄想、敵對(duì)不合作等癥狀[12]。臨床上，單純使用藥物治療的有效率僅為70%左右，約30%的難治性精神分裂癥患者得不到有效控制[13]。因此，發(fā)展新的治療手段對(duì)于難治性精神分裂癥的治療至關(guān)重要。

難治性精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制：①生物學(xué)因素：精神分裂癥患者存在大腦皮質(zhì)抑制，其腦結(jié)構(gòu)與功能異?？赡苁瞧渲委煹挚沟幕A(chǔ)[14]；Reelin是一種糖蛋白，在神經(jīng)元與突觸連接的定位與遷移中發(fā)揮重要作用，有研究顯示其可能與難治性精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)[15]；有研究認(rèn)為，難治性精神分裂癥患者的T淋巴細(xì)胞功能與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)異常[16]；CYP2D6酶參與多種抗精神病藥物的代謝，進(jìn)而影響藥物的療效與不良反應(yīng)，導(dǎo)致血藥濃度降低，這可能是導(dǎo)致精神分裂癥難治的重要原因之一[17]。②社會(huì)因素：常見社會(huì)因素包括治療依從性差、社會(huì)支持不足、負(fù)性事件發(fā)生率高、工作生活壓力大等。③疾病自身因素：難治性精神分裂癥患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的抗精神病藥物治療之后，由于藥物使用劑量大，不良反應(yīng)多，體質(zhì)量上升，代謝紊亂發(fā)生率較高；且常伴有人格障礙、驚恐障礙、抑郁障礙等疾病，使病情更為復(fù)雜，治療難度明顯增加[18]。④其他因素：治療期間用藥不當(dāng)，頻繁更換藥物，治療不充分，對(duì)藥物過(guò)敏明顯等，均促進(jìn)了精神分裂癥的難治性。

帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，通過(guò)同時(shí)作用于5-羥色胺2A受體與多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神疾病的作用[19]。帕利哌酮單藥使用時(shí)初始劑量即為有效劑量、血藥濃度穩(wěn)定、無(wú)需肝臟細(xì)胞色素酶代謝等，近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于難治性精神分裂癥的治療。但臨床上仍有30%的患者對(duì)單純藥物治療無(wú)效甚至惡化，成為超難治者。目前，藥物治療與物理治療的增強(qiáng)治療策略是惟一選擇。有研究顯示，TMS是一個(gè)很好的增效治療策略。TMS主要通過(guò)對(duì)大腦細(xì)胞進(jìn)行電生理的刺激產(chǎn)生去極化，進(jìn)而誘發(fā)電位，以對(duì)大腦的神經(jīng)生理活動(dòng)以及代謝活動(dòng)產(chǎn)生影響，是臨床上新發(fā)現(xiàn)的一種物理治療手段[20]。成軍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥療效顯著優(yōu)于單純使用氯氮平。由此可見，TMS治療提升了難治性精神分裂癥治療效果。其機(jī)制可能是TMS治療后大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定變化，改變了機(jī)體對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，TMS可以提升葉皮質(zhì)的興奮性，從而改善精神分裂癥患者的陰性與陽(yáng)性癥狀[16]。

有研究將精神分裂癥患者分為雙側(cè)顳頂皮質(zhì)刺激組、左顳頂皮質(zhì)刺激組及假刺激組，結(jié)果顯示左顳頂皮質(zhì)刺激療效最佳[13]，因而本研究刺激部位選擇在左顳頂皮質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀、認(rèn)知功能與記憶功能均得以改善，而對(duì)照組僅陰性臨床癥狀、認(rèn)知功能與記憶功能得以改善，且觀察組臨床癥狀、認(rèn)知功能與記憶功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組。這提示帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥，在改善臨床癥狀、認(rèn)知功能與記憶功能方面，優(yōu)于單純口服帕利哌酮。其原因可能是帕利哌酮可以增強(qiáng)大腦皮質(zhì)GABAB受體介導(dǎo)的抑制作用，進(jìn)而改善了難治性精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)抑制作用；而TMS也被證明可以增強(qiáng)GABAB受體介導(dǎo)的抑制作用，因而兩者聯(lián)用可能發(fā)揮了協(xié)同作用，提升了治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高治療有效率。帕利哌酮緩釋片可使藥物在24 h內(nèi)緩慢持續(xù)釋放，提升了藥物濃度的穩(wěn)定性，不良反應(yīng)的發(fā)生率低。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，我們認(rèn)為帕利哌酮聯(lián)合TMS治療難治性精神分裂癥，可以顯著改善臨床癥狀、認(rèn)知功能與記憶功能，提高治療有效率，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。