李可可 王 璐 于皓臣 霍正浩 陸 宏△

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué), 教育部生育力保持省部共建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/寧夏回族自治區(qū)生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 銀川 750004; 2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部, 北京 100191)

研究證實(shí),胚胎發(fā)育過程中,生物體常受到遺傳因素、環(huán)境因素的干擾。但他們往往依然能夠發(fā)育成正常表型,此現(xiàn)象稱為發(fā)育穩(wěn)態(tài)[1]。隨著內(nèi)、外因素對胚胎發(fā)育干擾作用的增加,其表型的變異程度會(huì)隨之增大,并通過生物體兩側(cè)對稱性狀的波動(dòng)性不對稱(fluctuating asymmetry, FA)表現(xiàn)出來。FA[2]指生物體兩側(cè)對稱性狀(如手、耳等)的細(xì)微隨機(jī)偏離,是環(huán)境壓力、發(fā)育穩(wěn)態(tài)及遺傳因素共同作用的結(jié)果,遺傳力極低,故?？煞从尘哂袃蓚?cè)對稱性狀個(gè)體的發(fā)育穩(wěn)態(tài)。某個(gè)體對稱性狀越精確,其發(fā)育穩(wěn)態(tài)性越好,越能應(yīng)對環(huán)境因素的干擾。人類的手指是體質(zhì)人類學(xué)特征之一,由遺傳和環(huán)境因素共同決定[3]。通常從拇指到小指依次排列為1至5,因拇指指長難以測量,因此,指長的研究主要集中于除拇指外的其余4個(gè)手指。目前指長FA已被報(bào)道與乳腺癌、抑郁癥、男性不育等[4-6]疾病有關(guān)。為了探討指長FA與胃癌間是否相關(guān),本課題組進(jìn)行了此項(xiàng)研究。

1 材料和方法

1.1 研究對象

分析寧夏漢族男性186例(對照組93例,胃癌患者組93例)左手及右手指長。被調(diào)查對象父母均為同一民族,祖居寧夏,年齡在25～76歲之間(對照組： 25～74歲,平均年齡52.70歲±9.60歲;胃癌患者組： 25～76歲,平均年齡55.20歲±9.56歲)。正常對照組身體健康,無遺傳及其他病史;患者組均經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床與組織病理學(xué)等相關(guān)檢查后確診。

1.2 研究方法

經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),依“知情同意”原則,采用數(shù)碼相機(jī)(Canon M3, Japan)按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)拍攝被測者雙手正面照片,記錄年齡等相關(guān)參數(shù),并將所取樣本存入電腦(篩去手指有外傷的樣本),通過圖像分析軟件(Image-Pro plus 6.0,精確度： 0.01mm)測量左、右手手指長度(大拇指除外)[7],雙手4個(gè)手指長度分別測量2次(r≥0.98),取其均值為每個(gè)手指的最終長度。按FA=|L-R|(L： 左手,R： 右手)[1]計(jì)算4個(gè)手指的FA值(2FA、3FA、4FA、5FA)及4個(gè)手指FA的平均值,即復(fù)合FA(composite FA, CFA)。所有FA值用公式FA=|L-R|/[0.5(L+R)]進(jìn)行校正以避免測量和計(jì)算誤差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所測數(shù)據(jù)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,測量結(jié)果采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 對照組與胃癌患者組各指長FA均值

胃癌患者組各指長FA均值高于對照組,2FA、3FA(P<0.05)、4FA(P<0.01)有顯著性差異(表1)。

表1 對照組與胃癌患者組各指長FA均值

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

2.2 對照組與胃癌患者組4FA的分布

因各指長FA均值中,對照組與胃癌患者組4FA均最高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1),故根據(jù)兩組4FA均值大小的不同,進(jìn)一步將其按|L-R|=0;0<|L-R|<0.02mm；0.02≤|L-R|<0.04mm;|L-R|≥0.04mm分成4組,并進(jìn)行了比較分析。

4FA劃分成4組后,胃癌患者組人數(shù)在后兩組均多于對照組,且在|L-R|≥0.04mm組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 對照組與胃癌患者組4FA的分布(n=93, %)

*P<0.05vscontrol

2.3 對照組及胃癌患者組4FA與年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及轉(zhuǎn)移距離的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示,無論對照組還是胃癌患者組,4FA均值與年齡無相關(guān)性(P>0.05);且胃癌患者組4FA與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及轉(zhuǎn)移距離均亦無相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

胃癌是世界上第二大致死性的惡性腫瘤,其病因復(fù)雜，由遺傳和環(huán)境因素共同決定,通常男性發(fā)病率高于女性[8]。研究表明[9],胚胎期個(gè)體的性激素暴露水平在胃癌的發(fā)生中具有重要作用,除此之外,與指長發(fā)育相關(guān)的基因Sox9與胃癌的發(fā)生亦有一定的關(guān)系。

研究證實(shí),個(gè)體胚胎發(fā)育早期所處的不良環(huán)境因素(如污染等)和遺傳壓力(如基因突變等)均可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育失衡,進(jìn)而引起某些器官的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變,并在出生后以某些皮紋學(xué)特征(如atd角等)或體質(zhì)學(xué)特征(如指長等)FA的改變表現(xiàn)出來[10]。因此,FA常作為遺傳信息受到環(huán)境壓力擾動(dòng)的主要指標(biāo),被研究者用于對某些疾病的病因?qū)W進(jìn)行推論。

3.1 正常對照組與胃癌患者組各指長FA均值及4FA分布的比較

本研究結(jié)果顯示胃癌患者組各指長FA及CFA均值均高于正常對照組,2FA、3FA和4FA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果從某種程度上說明,與對照組相比,胃癌患者組可能具有更高的發(fā)育不穩(wěn)定性。或許是由于在胚胎發(fā)育過程中,那些患胃癌潛在風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體,當(dāng)受到子宮內(nèi)、外環(huán)境壓力的擾動(dòng)時(shí),因缺乏相對有效的緩沖體系,其某些組織器官表型的正常發(fā)育隨之受到影響,此種影響導(dǎo)致的后果在出生后以其指長FA的增大表現(xiàn)出來。提示環(huán)境擾動(dòng)是影響個(gè)體早期胚胎發(fā)育的重要因素,而導(dǎo)致胎兒發(fā)育不穩(wěn)定性增加的那些因素很可能也是增大其日后罹患胃癌的主要原因。

Martin等[5]的研究證實(shí),胚胎期母體子宮內(nèi)或個(gè)體自身較高的雌激素水平會(huì)刺激示指(2指)的生長,較高的雄激素水平會(huì)刺激環(huán)指(4指)的生長。本研究結(jié)果顯示,與其他手指FA相比,4FA均值在對照組和胃癌患者組均為最高,且在兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sun等[11]研究指出,胃癌患者的遺傳易感性于胚胎發(fā)育早期可能就已在其母體子宮內(nèi)預(yù)先決定了。母體子宮內(nèi)較高的雄激素環(huán)境可對與胃癌相關(guān)的Sox9等基因進(jìn)行修飾,影響其表達(dá)。雄激素暴露水平越高,Sox9基因的表達(dá)量越低,個(gè)體對與胃癌發(fā)生相關(guān)病毒(如幽門螺旋桿菌等)感染的抵抗能力越低,越容易受到感染,其日后患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。故筆者推測： 4指可能具有較其他手指更高的發(fā)育不穩(wěn)定性,對環(huán)境干擾的敏感性可能更明顯。提示在一定程度上,4FA水平可為監(jiān)測胃癌患者在胚胎發(fā)育早期受到的環(huán)境和遺傳壓力影響提供重要參考信息;患者組較高4FA產(chǎn)生的原因可能是由于其在胚胎期暴露于較高的雄激素水平。提示胚胎期母體子宮內(nèi)或個(gè)體自身較高的雄激素暴露水平可能是導(dǎo)致其日后患胃癌風(fēng)險(xiǎn)增大的因素之一。此結(jié)果從某種程度上驗(yàn)證了以往對指長與胃癌關(guān)系研究中所得的相關(guān)推論[12-13],并從另一方面支持了胃癌是一種胎源性成人疾病的觀點(diǎn)[8]。

分別對對照組和胃癌患者組4FA水平的進(jìn)一步分組研究結(jié)果亦顯示： 患者組中的4FA在FA≥0.04mm組的人數(shù)明顯高于對照組。再次說明胃癌患者組較對照組的發(fā)育不穩(wěn)定性更高,而胚胎發(fā)育早期母體子宮內(nèi)較高的雄激素暴露水平可能是造成其較高發(fā)育不穩(wěn)定性的主要原因之一。

3.2 正常對照組與胃癌患者組4FA與年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及轉(zhuǎn)移距離的關(guān)系

以往研究表明,人類指長FA與男性不育、抑郁癥、乳腺癌等患者的不同指標(biāo)(如體質(zhì)量指數(shù)、患病分值、發(fā)病年齡等)密切相關(guān)[4-6]。本研究對4FA與胃癌患者組不同指數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示,4FA均值與患者組年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及轉(zhuǎn)移距離均無相關(guān)關(guān)系。Ladeiras等[14]報(bào)道,胃癌與吸煙有顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果也顯示,胃癌患者組吸煙的人數(shù)(62%)顯著高于對照組(47%)(P<0.05)。提示胃癌發(fā)生的病因?qū)W因素的確非常復(fù)雜,除了胚胎早期母體子宮內(nèi)的影響因素外,一些后天的混雜因素(如吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣)的交互作用也可能是促使胃癌最終形成不可忽視的原因。

本研究雖驗(yàn)證了以往有關(guān)指長與胃癌相關(guān)報(bào)道中的部分推論,但FA,尤其是4FA能否作為胚胎期母體子宮內(nèi)或個(gè)體自身的性激素水平監(jiān)測指標(biāo),能否作為胃癌的間接生物學(xué)早期預(yù)警參考標(biāo)記物,并為探討其病因?qū)W提供理論依據(jù),尚需進(jìn)一步研究闡明。