辛穎

國(guó)內(nèi)第一起免疫細(xì)胞療法CAR-T醫(yī)療糾紛訴訟正在江蘇省徐州市進(jìn)行。

徐州，地處江蘇、山東、河南、安徽四省交界，周邊人口聚集于此，成為江蘇省第二個(gè)人口破百萬(wàn)的城市。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，本地人習(xí)慣稱之為“二院”，為三甲綜合性醫(yī)院，吸引了來(lái)自全國(guó)各地的患者。

在二院血液科，加床的病人幾乎排滿了單側(cè)走廊，其中不乏慕名而來(lái)參與CAR-T臨床試驗(yàn)的患者。

2018年3月因淋巴瘤去世的王志慧，曾是二院參與CAR-T臨床試驗(yàn)者之一。CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，多次創(chuàng)造癌癥治療奇跡，尤其在治療急性白血病、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等效果顯著。

去世四個(gè)月前，已是惡性淋巴瘤晚期的王志慧找到二院血液科副主任醫(yī)師曹江，加入CAR-T療法。然而，奇跡并沒(méi)有上演，在輸入細(xì)胞后，王志慧的病情不斷惡化，兩周后，告別人世。

這樣的結(jié)果，令滿懷希望的王志慧一家難以接受，“沒(méi)有人告訴我CAR-T會(huì)治死人啊”，最終，他的妻子卞秀芳決定將二院告上法院，并要求131萬(wàn)元的賠償。

CAR-T在中國(guó)從允許臨床應(yīng)用，到轉(zhuǎn)變?yōu)橹荒苓M(jìn)行臨床試驗(yàn)，再到作為細(xì)胞產(chǎn)品由國(guó)家藥監(jiān)局管理，參照國(guó)際領(lǐng)先經(jīng)驗(yàn)逐漸走向有序，如今發(fā)展的如火如荼，吸引了全球的患者參與臨床試驗(yàn)。

“現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的多數(shù)研究仍然是由研究者發(fā)起，研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量和國(guó)外相比還有很大提高的空間，主要體現(xiàn)在文章發(fā)表的數(shù)量和質(zhì)量上?！北本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師應(yīng)志濤向《財(cái)經(jīng)》記者介紹。

這源于，一是這一療法還需進(jìn)一步探索，二是各研究機(jī)構(gòu)水平參差不齊，且重癥患者只有在走投無(wú)路后才用此做最后一搏，因而，CAR-T的成功率并不像宣稱的那樣高。

此案也警示，面對(duì)更多尚未普遍應(yīng)用于臨床的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，如何厘清研究機(jī)構(gòu)所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任迫在眉睫，亦應(yīng)在科研探索、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、醫(yī)學(xué)倫理與患者安全之間做權(quán)衡。

試驗(yàn)失敗引訴訟

家住江蘇鹽城市鹽都大縱湖鎮(zhèn)振興村四組的王志慧，在村委會(huì)工作，一雙兒女都成家在外，平日他和妻子一同打理5畝蟹田。然而，一次因腹痛到醫(yī)院檢查，打破了生活的平靜，王志慧被確診為胃部彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，自此輾轉(zhuǎn)在多家醫(yī)院治療。

病情轉(zhuǎn)折發(fā)生在今年2月最后一天，王志慧在二院血液科加入CAR-T臨床試驗(yàn)，先后輸入抗CD19和CD20的雙靶點(diǎn)細(xì)胞治療。輸入細(xì)胞后的第二天，王志慧出現(xiàn)便血，醫(yī)生判斷可能是消化道出血，開(kāi)始禁食。

第五天，不僅腹腔出血沒(méi)有好轉(zhuǎn)，王志慧還開(kāi)始嘔血。病情不斷惡化，醫(yī)生下達(dá)了病危通知書。至第八天，王志慧腹痛，醫(yī)生認(rèn)為癌細(xì)胞可能轉(zhuǎn)移了，還“合并腹腔感染”。隨著腹痛加劇，王志慧的意識(shí)模糊了。

“醫(yī)生勸我們辦出院，意思就是人不行了，但我們還想繼續(xù)搶救。后來(lái)看爸爸的狀態(tài)越來(lái)越差，就想回到老家的醫(yī)院再去試試?！眱鹤油蹊捅逍惴忌塘亢鬀Q定出院。在緊急辦理出院手續(xù)時(shí)，卞秀芳在醫(yī)患溝通記錄上簽下“暫保留意見(jiàn)”。

3月13日下午，王志慧在離開(kāi)二院的救護(hù)車上停止了呼吸。這超出了卞秀芳最壞的打算，“醫(yī)生當(dāng)初說(shuō)不僅能治好淋巴瘤，也不用做手術(shù)切胃。即使CAR-T失敗了，還能回去繼續(xù)化療，怎么就死了？”卞說(shuō)。

與王志慧同期住院進(jìn)行CAR-T治療的一位內(nèi)蒙古病友，在輸入CAR-T細(xì)胞的第二天就辦理出院，在返鄉(xiāng)的火車上出現(xiàn)腹腔出血癥狀，最終搶救無(wú)效死亡。

卞秀芳得知這一信息后，對(duì)CAR-T療法產(chǎn)生了懷疑?！皩?dǎo)致消化道大出血的原因有很多，體內(nèi)的病因并不容易確定。但從王志慧的癥狀上來(lái)看，是癌癥惡化、不可避免的病程進(jìn)展?！辈芙f(shuō)。

CAR-T主要的毒副作用是細(xì)胞因子風(fēng)暴，神經(jīng)毒性和B細(xì)胞缺失。在二院CAR-T臨床試驗(yàn)的知情同意書中，列明的毒副作用主要癥狀表現(xiàn)是發(fā)燒、肌肉酸痛和惡心，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)低血壓、毛細(xì)血管滲漏和缺氧，產(chǎn)生幻覺(jué)、意識(shí)模糊和高燒引發(fā)的譫妄等其他毒性反應(yīng)。

《財(cái)經(jīng)》記者就王志慧是否發(fā)生了毒副作用一事向主治醫(yī)生求證，曹江解釋稱，“確實(shí)出現(xiàn)過(guò)細(xì)胞因子風(fēng)暴，我們也及時(shí)進(jìn)行藥物治療，但不是致死原因?！?/p>

卞秀芳不認(rèn)可這一說(shuō)法。6月12日她將二院告上徐州市泉山區(qū)人民法院，在起訴書中將矛頭直接指向此次CAR-T治療的合法性，“我們沒(méi)有見(jiàn)過(guò)臨床試驗(yàn)知情同意書?！痹娣奖硎尽?h3>臨床試驗(yàn)只需院內(nèi)審核

雖然堅(jiān)稱醫(yī)生從未介紹過(guò)這是一次臨床試驗(yàn)，有死亡風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，卞秀芳確實(shí)將丈夫和自己的名字簽在了臨床試驗(yàn)知情同意書上。

根據(jù)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》，所有的人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須獲取每一位受試者的簽名書作為知情同意的證據(jù)。而二院倫理委員會(huì)的審批，是進(jìn)行這一臨床試驗(yàn)唯一需要經(jīng)過(guò)的審核環(huán)節(jié)。

在二院提供的這份知情同意書上，清楚地表明，臨床試驗(yàn)的目的是證明CD19和CD20的有效性和安全性，存在毒副作用甚至死亡的可能性。

值得注意的是，2017年12月王志慧就以接受CAR-T治療為目的住進(jìn)二院，不過(guò)直到2018年2月28日，王志慧輸入CAR-T細(xì)胞的當(dāng)天才簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。

首次入院后，由于王志慧的身體狀態(tài)還不適宜提取細(xì)胞，仍需治療調(diào)整。二院的CAR-T細(xì)胞制備是免費(fèi)的，但日常檢查、治療的開(kāi)銷要比鹽城市醫(yī)院高出不少，因此住院不到一周王志慧出院返回老家調(diào)整身體。

之后，為細(xì)胞提取和輸入，王志慧又兩次住進(jìn)二院，據(jù)家屬稱，此間醫(yī)院沒(méi)有讓在臨床試驗(yàn)通知書上再次簽字。“輸入細(xì)胞那天，醫(yī)生拿著文件和細(xì)胞一起進(jìn)來(lái)的，告訴我要輸細(xì)胞了，你簽個(gè)字。不記得詳細(xì)內(nèi)容了。”卞秀芳回憶道。

招募CAR-T臨床試驗(yàn)患者的宣傳海報(bào)，就立在二院血液科值班醫(yī)生辦公室的旁邊。曹江告訴《財(cái)經(jīng)》記者，在簽知情同意書之前，我是告訴過(guò)他們這是臨床試驗(yàn)的，而且多次講過(guò)可能會(huì)有各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，程序上只要在輸入細(xì)胞之前讓她簽字就可以。

多位參與過(guò)臨床試驗(yàn)的業(yè)內(nèi)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，知情同意書應(yīng)當(dāng)在確定入組、臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前就簽訂好。

知情同意書中對(duì)于CAR-T的介紹為，2013年的腫瘤學(xué)最大成就，在復(fù)發(fā)、難治性急性淋巴白血病治療中達(dá)到了超過(guò)90%的完全緩解率，現(xiàn)在這一代表國(guó)際最前沿和最新發(fā)展趨勢(shì)的技術(shù)正在被推廣到包括實(shí)體腫瘤在內(nèi)的各種癌癥治療的試驗(yàn)中。

這一介紹和實(shí)際數(shù)據(jù)略有出入。曹江介紹，二院從2015年末開(kāi)展CAR-T項(xiàng)目以來(lái)，用于晚期白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的綜合有效率為80%-90%，而僅就王志慧所患的淋巴瘤來(lái)說(shuō)，有效率在70%-80%，完全緩解率為40%-50%。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文學(xué)院教授張新慶分析，在臨床試驗(yàn)的知情同意告知時(shí)，不應(yīng)帶有誘導(dǎo)性的語(yǔ)句，要客觀全面地介紹臨床試驗(yàn)的目的、過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)和受益等。也能使用“代表國(guó)際最前沿和最新發(fā)展趨勢(shì)”來(lái)夸大研究的意義和可能的療效，將毒副作用表述為“伴隨反應(yīng)”這樣的詞語(yǔ)來(lái)逃避使用“嚴(yán)重的不良反應(yīng)”等風(fēng)險(xiǎn)信息，因?yàn)檫@些表述會(huì)對(duì)潛在受試者產(chǎn)生不正當(dāng)?shù)挠绊?，誘使他們非自愿地參與這些臨床試驗(yàn)。

收費(fèi)情況各不相同

卞秀芳對(duì)CAR-T的希冀幾乎淹沒(méi)了她對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的警惕。前后三次住進(jìn)二院，卞秀芳花費(fèi)約17萬(wàn)元。加上之前一年的診治化療，家中負(fù)債已近30萬(wàn)元。

雖然，臨床試驗(yàn)的核心部分CAR-T細(xì)胞制備全部免費(fèi)，但贊助經(jīng)費(fèi)并不能覆蓋所有費(fèi)用?！癈AR-T細(xì)胞制備之外的住院、診療費(fèi)用是按正常標(biāo)準(zhǔn)收取的?！北贝笕嗣襻t(yī)院血液科副主任醫(yī)師閆晨華向《財(cái)經(jīng)》記者介紹。住院、診療費(fèi)用在各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不盡相同。

“除了必要的檢查、化療收費(fèi)，由于CAR-T治療產(chǎn)生的毒副作用，如細(xì)胞因子風(fēng)暴等治療、搶救都是收費(fèi)的，通常一個(gè)療程下來(lái)也要小十萬(wàn)吧?！绷馨土鲋覄?chuàng)始人洪飛告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

淋巴瘤患者的生存負(fù)擔(dān)原本就不低。根據(jù)淋巴瘤之家患者組織公布的《中國(guó)淋巴瘤患者生存報(bào)告2017》統(tǒng)計(jì)，有39%的淋巴瘤患者為可以適用CAR-T的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；有70%的患者使用過(guò)或者正在使用靶向或免疫治療藥物，其中有1%的患者參與過(guò)CAR-T臨床試驗(yàn)。而在這些患者中，有40%的患者自費(fèi)金額超過(guò)家庭年收入的3倍。

CAR-T療法的價(jià)格成本確實(shí)高昂，已在美國(guó)上市的兩款產(chǎn)品分別售價(jià)為47.5萬(wàn)美元、37.3萬(wàn)美元，如果加上檢查、住院等費(fèi)用，每名患者花費(fèi)將達(dá)到80萬(wàn)至150萬(wàn)美元。

相比而言，十幾萬(wàn)元能參與CAR-T臨床試驗(yàn)，對(duì)不少人來(lái)說(shuō)也是難得的機(jī)會(huì)。且在國(guó)內(nèi)，不少由企業(yè)主導(dǎo)的CAR-T臨床試驗(yàn)幾近免費(fèi)。

“我們不收取任何費(fèi)用，醫(yī)院也只收最基礎(chǔ)的床位費(fèi)等，一個(gè)療程下來(lái)不超過(guò)1萬(wàn)元。”中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員萬(wàn)曉春向《財(cái)經(jīng)》記者介紹。

有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)承擔(dān)包括患者參與試驗(yàn)的往返路費(fèi)等一系列費(fèi)用?！白鳛榕R床試驗(yàn)是要定期隨訪、檢查，如果沒(méi)有經(jīng)費(fèi)保障，患者隨時(shí)有可能退出試驗(yàn)，后期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也不能得到保障。”一位業(yè)內(nèi)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

卞秀芳認(rèn)為二院的日常治療費(fèi)用較高。由于原告在第一次開(kāi)庭時(shí)臨時(shí)將訴訟請(qǐng)求的賠償金額由3萬(wàn)元提升至100萬(wàn)元，二院要求答辯準(zhǔn)備期，案件當(dāng)天未進(jìn)行任何實(shí)質(zhì)性審理。

審理該案的徐州市泉山區(qū)人民法院法官?gòu)埿陆ǜ嬖V《財(cái)經(jīng)》記者，徐醫(yī)附院在第一次開(kāi)庭時(shí)曾表示和解意向，但賠償金額的突然變更，使得其代理律師提出要和醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)商量。

上海市聯(lián)合律師事務(wù)所律師盧意光表示，確實(shí)有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)，甚至非醫(yī)療機(jī)構(gòu)，假借免疫細(xì)胞療法的臨床研究之名，行臨床應(yīng)用之家，嚴(yán)重?fù)p害患者合法權(quán)益。

中國(guó)裁判文書網(wǎng)案例顯示，2017年11月，蘇州佰通生物科技有限公司（下稱“佰通生物”）給一名急性淋巴細(xì)胞白血病患者輸入了CAR-NK治療，整個(gè)免疫細(xì)胞療法報(bào)價(jià)35萬(wàn)元左右，后患者死亡。而這家公司并不具備醫(yī)療資質(zhì)，主營(yíng)范圍只是生物技術(shù)的研發(fā)及技術(shù)咨詢服務(wù)；銷售非危險(xiǎn)化工產(chǎn)品、化妝品（依法須經(jīng)批轉(zhuǎn)的項(xiàng)目，經(jīng)相關(guān)部門批準(zhǔn)后方可開(kāi)展經(jīng)營(yíng)活動(dòng)）。

江蘇省蘇州市中級(jí)人民法院認(rèn)定，雖然難以證明輸入CAR-NK直接導(dǎo)致患者死亡，但佰通生物對(duì)患者的死亡存在過(guò)錯(cuò)，應(yīng)承擔(dān)賠償責(zé)任。

是藥品還是療法？

在王志慧案中，雙方對(duì)這一臨床試驗(yàn)合法性有分歧，源自于雙方對(duì)CAR-T定位的不同。

8月23日上午，第二次開(kāi)庭中，雙方主要矛盾聚焦在CAR-T到底屬于藥品還是治療技術(shù)上。原告方堅(jiān)持認(rèn)為，CAR-T已經(jīng)納入國(guó)家藥監(jiān)局管理，應(yīng)按照藥品臨床試驗(yàn)管理。而二院表示，CAR-T只是一種新的治療手段，這是一項(xiàng)科學(xué)研究性質(zhì)的臨床試驗(yàn)。

原告方介紹，目前法院要求其向國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行書面咨詢，明確CAR-T臨床試驗(yàn)是否需要藥監(jiān)局審批后才可以開(kāi)展。

在中國(guó)進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)，大體可分為兩類，一類是計(jì)劃申報(bào)藥品的注冊(cè)類試驗(yàn)，由國(guó)家藥監(jiān)局審批，完全按照藥品臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)準(zhǔn)則進(jìn)行。第二類，則由醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的，研究類臨床試驗(yàn)，只需要獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查即可進(jìn)行。多數(shù)的臨床試驗(yàn)走的是第二類。

早在2009年，原衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》就將CAR-T劃定為第三類醫(yī)療技術(shù)，位列首批允許進(jìn)行臨床應(yīng)用的名單之上，由衛(wèi)生部審定。

“這就是一種治療技術(shù)，把細(xì)胞拿出來(lái)加工一下再輸入回去，就好像胃部手術(shù)過(guò)程中把胃拿出體外，處理一下再放回去一樣?！北本┠橙?jí)醫(yī)院一名從事CAR-T項(xiàng)目的醫(yī)生對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)。

直到2013年，CAR-T療法在中國(guó)才真正進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但當(dāng)時(shí)幾乎處于無(wú)序狀態(tài)，部分醫(yī)院直接用于臨床治療，即使是做臨床試驗(yàn)也會(huì)收費(fèi)，包括CAR-T細(xì)胞制備環(huán)節(jié)。到2015年，免疫細(xì)胞療法才被明令禁止臨床應(yīng)用，第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用從審批制改為備案制，然而CAR-T已從《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》名單中被剔除。

自此，CAR-T完全停止了臨床應(yīng)用，只能作為臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，細(xì)胞制備也成為必須免費(fèi)的環(huán)節(jié)。

只不過(guò)，這一階段在中國(guó)如火如荼開(kāi)展的CAR-T臨床試驗(yàn)，依然缺乏審核與標(biāo)準(zhǔn)。

2017年10月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》，向社會(huì)征求意見(jiàn)。修訂稿針對(duì)生物制品的規(guī)定中，一個(gè)重要的變化是，細(xì)胞治療可以同藥品一樣申報(bào)注冊(cè)。不過(guò)，遲遲未落錘定音。

兩個(gè)月后，原國(guó)家食藥監(jiān)總局又出臺(tái)了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)其適用的細(xì)胞治療產(chǎn)品范圍進(jìn)行了限定，是指用于治療人的疾病，來(lái)源、操作和臨床試驗(yàn)過(guò)程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來(lái)源的活細(xì)胞產(chǎn)品。

在不少業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這一指導(dǎo)原則算是明確了CAR-T走上按照藥品監(jiān)管的規(guī)范路徑，而藥品進(jìn)行臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，通常由制藥企業(yè)申請(qǐng)。2018年3月13日，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得原國(guó)家食藥監(jiān)總局的臨床試驗(yàn)批件，成為中國(guó)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的CAR-T療法。

實(shí)際上，在國(guó)際臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站ClinicalTrials.gov中，有152個(gè)臨床試驗(yàn)登記來(lái)自中國(guó)。但截至8月23日，僅有21個(gè)CAR-T細(xì)胞制劑產(chǎn)品向國(guó)家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?？梢?jiàn)，大部分的CAR-T臨床試驗(yàn)都處在自由發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

二院的試驗(yàn)項(xiàng)目已登記過(guò)。曹江認(rèn)為，“我們是科研性質(zhì)的臨床試驗(yàn)，并不打算申報(bào)藥品，所以也不需要按照藥品臨床試驗(yàn)的要求進(jìn)行。作為技術(shù)療法只需要通過(guò)院內(nèi)倫理委員會(huì)的審核即可開(kāi)展。”

在美國(guó)，CAR-T的研發(fā)、臨床與上市，一直是由美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）負(fù)責(zé)。“類似的臨床試驗(yàn)被稱為研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（Investigator Initial Trial，IITs）。”美國(guó)高格利華律師事務(wù)所創(chuàng)始合伙人鄭利華向《財(cái)經(jīng)》記者介紹，如果該臨床試驗(yàn)在FDA已經(jīng)有相應(yīng)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），那研究機(jī)構(gòu)只需通過(guò)內(nèi)部倫理委員會(huì)批準(zhǔn)即可；如果FDA還設(shè)有開(kāi)放該新藥的IND，那么研究機(jī)構(gòu)要先在FDA獲取IND。當(dāng)然，IITs還要符合GCP（《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》）和GLP（《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》）等。FDA也專門出臺(tái)了針對(duì)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)的指南。

“現(xiàn)在這么多的CAR-T研究機(jī)構(gòu)，大多是研究生物制劑的，它們?cè)诓僮饕?guī)范和臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)上都不如藥企?！焙轱w說(shuō)，比如藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程中方案是不能隨意調(diào)整的，但是一些生物制劑研究所可能隨時(shí)都會(huì)調(diào)整細(xì)胞制備的方法，同一個(gè)臨床試驗(yàn)中，先后參與的患者使用的都不是同一方法制備的細(xì)胞。

國(guó)家藥品審評(píng)中心高建超在其文章《中美兩國(guó)CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)比較分析》中指出，中國(guó)的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)具有增速快、數(shù)量大、與西方先進(jìn)技術(shù)代差小等特點(diǎn)，同時(shí)存在試驗(yàn)人群規(guī)模小、試驗(yàn)設(shè)計(jì)較為激進(jìn)、安全性風(fēng)險(xiǎn)暴露不足等問(wèn)題。

徐州市衛(wèi)健委一位工作人員告訴《財(cái)經(jīng)》記者，二院是省屬醫(yī)院，所開(kāi)展的新項(xiàng)目也由省一級(jí)審批，而市屬醫(yī)院的免疫細(xì)胞研究項(xiàng)目早已全部叫停。徐州市藥監(jiān)局也表示，他們只負(fù)責(zé)已經(jīng)上市的藥品質(zhì)量監(jiān)管，從未收到上級(jí)任何關(guān)于CAR-T管理的通知。

在江蘇省藥監(jiān)局對(duì)二院的回復(fù)中表明，如果已經(jīng)通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局審批，獲得藥品臨床試驗(yàn)批件，那么其臨床試驗(yàn)的具體開(kāi)展需要經(jīng)過(guò)省藥監(jiān)局審核。如果并沒(méi)有向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)請(qǐng)，也就不在省藥監(jiān)局管轄范圍，只需要通過(guò)醫(yī)院內(nèi)部的審核。

中國(guó)大部分的CAR-T臨床試驗(yàn)都屬于此類流程。

《財(cái)經(jīng)》記者就CAR-T臨床試驗(yàn)是否屬于藥品臨床試驗(yàn)向國(guó)家藥監(jiān)局求證，截至發(fā)稿時(shí)尚未得到回復(fù)。

細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)仍在探索

2016年，美國(guó)5名患有急性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受Juno公司的CAR-T臨床試驗(yàn)后，相繼死亡。Juno當(dāng)時(shí)不得不中止臨床試驗(yàn)。

美國(guó)多家藥企都對(duì)CAR-T臨床試驗(yàn)中毒副作用致死、病程進(jìn)展死亡的情況進(jìn)行公開(kāi)報(bào)道。中國(guó)作為世界第二大CAR-T臨床試驗(yàn)地，尚沒(méi)有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)公開(kāi)過(guò)CAR-T毒副作用情況以及致死的案例。而一位國(guó)內(nèi)腫瘤醫(yī)生告訴《財(cái)經(jīng)》記者，在國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確實(shí)有CAR-T毒副作用致死的案例。

萬(wàn)曉春認(rèn)為，毒副作用一定是有的，其癥狀和相應(yīng)的治療方案也比較明確，基本可以得到有效控制，我們確實(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)致死的情況。

在網(wǎng)絡(luò)上搜索CAR-T療法，各機(jī)構(gòu)介紹的都是高達(dá)80%、90%甚至95%的完全緩解率。

洪飛告訴《財(cái)經(jīng)》記者，2014年CAR-T剛興起時(shí)，不少患者慕名而來(lái)，有些實(shí)現(xiàn)了完全緩解，但這只是暫時(shí)的影像層面的完全緩解，不是通常理解的治愈了。往往會(huì)在兩三個(gè)月后出現(xiàn)大規(guī)模的復(fù)發(fā)、擴(kuò)散、死亡，“淋巴瘤患者對(duì)自己的生命存續(xù)期待是比較長(zhǎng)的，這和肺癌不同，所以當(dāng)時(shí)的結(jié)果就連臨床醫(yī)生也很失望”。

影響CAR-T治療效果的原因諸多，然而無(wú)論是臨床試驗(yàn)，還是細(xì)胞制備，中國(guó)都沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這也導(dǎo)致很難衡量各機(jī)構(gòu)的真實(shí)水平，將面臨沒(méi)有安全閥的隱患。

閆晨華向《財(cái)經(jīng)》記者表示：“我們的臨床試驗(yàn)中，CAR-T確實(shí)在特定病種的治療上有明顯的優(yōu)勢(shì)效果，但機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)差異還是挺大的?！?/p>

不同醫(yī)院細(xì)胞制備的合作方也不同。如北京301醫(yī)院的CAR-T項(xiàng)目可在本院試驗(yàn)室完成細(xì)胞制備，徐州二院一部分的細(xì)胞制備是在江蘇省腫瘤生物治療研究所進(jìn)行，北京腫瘤醫(yī)院是交由制藥企業(yè)進(jìn)行細(xì)胞制備，不少醫(yī)院可能會(huì)同時(shí)與幾家機(jī)構(gòu)合作制備細(xì)胞。

CAR-T現(xiàn)在可謂錢多人少?！坝捎贑AR-T給眾多復(fù)發(fā)難治患者帶來(lái)希望，國(guó)內(nèi)在此方面資金投入較大。相對(duì)于急劇增加的臨床研究數(shù)量，不管是負(fù)責(zé)細(xì)胞培養(yǎng)的藥企，還是負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)院，都急需大量精通細(xì)胞免疫治療的合格人員?！睉?yīng)志濤說(shuō)道。

目前，國(guó)際領(lǐng)先CAR-T企業(yè)均已在中國(guó)布局，這將對(duì)中國(guó)的CAR-T標(biāo)準(zhǔn)制定產(chǎn)生一定影響。Juno與藥明康德成立中國(guó)合資公司，主攻CAR-T免疫治療。Kite在上海與復(fù)興開(kāi)展合作。

4月28日，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布了《CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》（征求意見(jiàn)稿）。

“國(guó)家層面的具體標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該會(huì)隨著更多研究的開(kāi)展逐步完善，CAR-T的GMP實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)則要等到產(chǎn)品上市之后?，F(xiàn)在國(guó)家藥監(jiān)局也在不斷和申報(bào)企業(yè)、臨床專家探討CAR-T細(xì)胞治療的適應(yīng)人群，如何評(píng)價(jià)CAR-T細(xì)胞治療的療效以及維持時(shí)間，從而更好地引導(dǎo)該行業(yè)的發(fā)展和后續(xù)批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)產(chǎn)品上市?！睉?yīng)志濤說(shuō)。

（本刊記者孫愛(ài)民、張利對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)）