趙天宇

提起國產藥品質量，整日與藥品打交道的醫(yī)生們有著切身經歷。

卓正醫(yī)療心血管內科醫(yī)生郭瀟，曾使用過一款國產抗凝藥，在監(jiān)測病人指標時，她發(fā)現該藥品不同批次之間的效果差距很明顯，能直接從化驗中看出差異。

類似的情況，很多醫(yī)生在職業(yè)生涯中都經歷過，雖不能反映制藥行業(yè)的全貌，但藥品加工工藝的粗糙，對細節(jié)的忽視，由此可見一斑。

僅以近兩個月的消息來看，2018年8月9日，福建省食品藥品監(jiān)督管理局公示了原料藥生產監(jiān)管交叉檢查雙隨機抽查結果，15家企業(yè)共查出94條缺陷；8月13日，海南國瑞堂中藥制藥有限公司因嚴重違反《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）規(guī)定，海南省食藥監(jiān)局依法收回其藥品GMP證書。

7月引發(fā)輿論焦點的長生生物疫苗事件中，國家藥品監(jiān)督管理局對長春長生生物科技有限責任公司開展飛行檢查，發(fā)現凍干人用狂犬病疫苗生產存在記錄造假等嚴重違規(guī)，其藥品 GMP 證書被收回，并停產。

對藥品生產各環(huán)節(jié)加以規(guī)范的是GMP制度，現行的2010版GMP，內容已非常細致，包括質量控制與質量保證、無菌藥品滅菌方式及要求、藥品批次劃分原則等，一一明確列入。藥企一旦出現問題，GMP證書將被收回，企業(yè)停產。

近兩年，國家局飛檢力度和頻率都在加碼，因此，GMP被查出缺陷、GMP證書被收回的消息頻出。加之，長生生物疫苗事件后監(jiān)管部門對藥品安全紅線的三令五申，從業(yè)者切實感到GMP已演變?yōu)閯討B(tài)監(jiān)管。

監(jiān)管從嚴的核心，在于督促藥企建立對自身質量負責的態(tài)度和意識。不過，在違規(guī)成本不高、行業(yè)格局未改的當下，保障藥品生產質量的主體是誰，仍不清晰。

從靜態(tài)到動態(tài)

藥企近年來感受到的明顯變化是，GMP管理越來越嚴格，監(jiān)管部門的檢查力度加大而且愈加頻繁。

時時牽動藥企敏感神經的藥品GMP，推行時間晚，在中國僅有30年歷程。

《當前實施藥品GMP制度的現狀與發(fā)展》一文指出，截至1998年底，全國只有87家藥品企業(yè)（車間）通過了GMP認證。自2001年實施法定強制性認證后，推行幾年內就顯現出效果。截至2004年6月30日，中國5071家制劑和原料藥生產企業(yè)中，有3237家通過 GMP 認證，占企業(yè)總數的64%。

藥企拿到的GMP認證有效期一般是五年，到期需要再認證。拿到認證實非易事。

山東達因海洋生物制藥股份有限公司副總經理王龍江說，未通過GMP驗證前做的產品，最終也要報廢。至于時間耗費，已有的獲批產品，從開始建廠房到最終批準，需要兩三年，藥品驗證工作最起碼也需要半年到一年。如果藥企有新產品，則時間花費更長。

完成GMP合規(guī)建設，一個企業(yè)往往花費上千萬元，需要一年或更長時間進行建設。尤其是2010年新版GMP，引入了美國和歐盟 GMP 的理念，更注重質量風險管理和藥品生產全過程管理。

中國醫(yī)藥企業(yè)管理協會副會長王學恭對《財經》記者說，2010年之后，全行業(yè)有“貫標”的說法，意為貫徹新的標準。

新版GMP的改造，從2010年到2015年，制藥行業(yè)的投入或在千億級。特別是無菌制劑投入很大，有些企業(yè)重建車間并進行生產線改造，成本很高。

以往，藥企拿到GMP認證，五年內基本相安無事。這是一個“重認證輕執(zhí)行”階段。

自2016年起，GMP認證由原食藥監(jiān)總局逐步下放至省級藥監(jiān)部門。一位不愿具名的業(yè)內人士對《財經》記者介紹，最初對藥品GMP的管理是縱向的，即國家局直接管理各地方藥監(jiān)部門。2007年鄭筱萸案后，縱向管理轉變?yōu)楦鞯氐臋M向管理，地方藥監(jiān)局歸當地政府管轄。業(yè)內也曾有擔心，當地方藥監(jiān)部門與當地經濟利益發(fā)生沖突的時候，地方企業(yè)保護等問題是否會出現。

監(jiān)管信號由此發(fā)生變化，兩個文件被視為轉折點。

2015年9月1日起施行的《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》，國家局負責組織實施全國范圍內的藥品醫(yī)療器械飛行檢查；地方各級藥監(jiān)部門負責組織實施該行政區(qū)域的藥品醫(yī)療器械飛行檢查。

2016年3月1日起施行的《食品藥品投訴舉報管理辦法》，鼓勵向各級食品藥品監(jiān)督管理部門反映生產者、經營者等有關產品質量安全方面存在的涉嫌違法行為。

這讓動態(tài)檢查有的放矢。據媒體報道，長生生物疫苗造假事件，起因正是車間老員工實名舉報。

如今的監(jiān)管，包括藥品上市前的現場檢查、日常的動態(tài)檢查，以及抽檢、飛檢等，靜態(tài)的GMP認證盡管仍存在，但監(jiān)管思路是要求藥企每時每刻都符合GMP要求。而且對于藥品質量的監(jiān)管，逐漸嚴厲。

從“重認證、輕執(zhí)行”過渡到動態(tài)監(jiān)管，不可避免地會給監(jiān)管機構帶來人力數量的壓力。

2018年6月底，新成立的國家藥監(jiān)局不得不新聘任145位國家藥品GMP檢查員。

違約成本低

監(jiān)管已經從嚴，為何GMP不合規(guī)問題仍頻現？

“藥企的GMP違規(guī)行為一直以來就存在，由于近年來監(jiān)管越發(fā)嚴格，實際上藥企的違規(guī)操作在減少?！北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢創(chuàng)始人史立臣對《財經》記者分析，因監(jiān)管頻次提高，所以各地頻頻公布GMP違規(guī)消息。

據原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《2016年全國收回藥品GMP證書情況統(tǒng)計表》數據顯示，2016年全國共有162家藥企、170張GMP證書被收回，2015年有140家藥企、144張 GMP 證書被收回，數量有所提升。

不過，一位藥企人士向《財經》記者直言，僅憑監(jiān)管部門，違規(guī)行為是抓不過來的。

按照《藥品管理法》，藥企未按規(guī)定實施生產質量管理規(guī)范的，給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，責令停產、停業(yè)整頓，處以5000元以上、2萬元以下罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷《藥品生產許可證》《藥品經營許可證》。

王學恭分析，藥企GMP違規(guī)的原因很多，例如管理水平限制，生產條件所限；也包括一些主觀因素，比如企業(yè)對生產質量仍不夠重視。

對GMP違規(guī)處理，一般是提出問題、責令整改、跟蹤核實。例如，今年8月福建省對原料藥的生產監(jiān)管抽查中，15家企業(yè)被查出94條缺陷，處理方式是由市局督促企業(yè)限期整改，并跟蹤整改落實情況。

較為嚴重的問題，監(jiān)管部門會收回企業(yè)的藥品GMP證書，整改后再發(fā)回。例如今年5月，山西省食藥監(jiān)局發(fā)回山西云鵬制藥有限公司的GMP證書，此前收回，是因其違規(guī)，整改后經現場檢查，企業(yè)已經合規(guī)。

違規(guī)成本低，難以促使企業(yè)GMP合規(guī)。長生生物疫苗事件中，百白破聯合疫苗因效價不合規(guī)，按劣藥論處，去年10月已被立案調查。

按《藥品管理法》，劣藥應沒收違法所得，并處以貨值一倍以上三倍以下的罰款，情節(jié)嚴重者停產并吊銷生產許可，構成犯罪則依法追究刑事責任。此案中，長生生物被沒收違法所得85.9萬元，貨值金額三倍罰款258.4萬元，罰沒款總計344.3萬元。

與長生生物2017年營收15.53億元、凈利潤約5億元的規(guī)模相比，違規(guī)成本并不高。

再往前追溯，2011年四川蜀中制藥有限公司因未按照GMP生產，受罰630萬元，已算是近年罕見的高額處罰?！敦斀洝酚浾卟樵児ど绦畔ⅲ摴疽迅麨樗拇ㄒ揽浦扑幱邢薰?，持有96個藥品批準文號。

這帶來一個問題，企業(yè)違規(guī)生產可以降低成本，但節(jié)省的成本和整體盈利，實則遠高于罰款金額。

GMP缺陷按嚴重程度，分為嚴重缺陷、主要缺陷、一般缺陷，風險等級依次降低。

王龍江對《財經》記者說，檢查人員會通過風險評估，來判定藥企GMP的執(zhí)行程度。通過判定，如果某企業(yè)雖然存在一般缺陷，但總體的質量管理都符合要求，那就會通過。

按照制藥技術論壇“蒲公英”上的經驗討論，“嚴重缺陷一個也不能有，不然肯定斃掉；主要缺陷一般不得超過3條，否則還是斃掉；一般缺陷沒有限制，但是數量不能過多?！?/p>

王龍江說，現在的檢查無論國內國外，實際上很少有完全沒問題的，少的一二十條，多的五六十條。GMP缺陷或許有主觀的故意，不過有些也可能是藥企不知情。在制藥行業(yè)，很多從業(yè)者認為GMP缺陷是個很難避免的問題，總會有企業(yè)出現各種情況，可能是某些環(huán)節(jié)或人的問題，或者新系統(tǒng)、設備的問題等。

藥企出現GMP缺陷的情況，并不只發(fā)生在中國的藥企中。在各國的藥品監(jiān)管中，歐美的監(jiān)管體系標準較高，更為嚴格。王學恭說，跨國公司也會出現被警告、要求停產的情況。

GMP管理是一個不斷提升的過程，GMP違規(guī)的發(fā)生，并不能單一地代表中國制藥水平。

有些制藥企業(yè)有這樣的誤區(qū)，會更關注“放行質量”，不大重視生產過程，或為控制成本進行不合規(guī)操作，認為最終的產品質量不出問題，就可以去做。王龍江分析，GMP的要求有兩方面，第一是過程要符合要求；第二檢驗必須合格，這兩個都不能出問題。只關注“放行質量”類似的做法是不允許的。

在王學恭看來，從GMP管理的理念來講，就算目前的藥品檢測指標合格，但由于生產過程不合規(guī)，違反整個質量管理的理念及基本要求，也可能存在一些潛在的負面影響，只是暫時還未看到而已。

藥企違規(guī)案例中，在歐美國家，藥企面臨的質量信譽受損、市場懷疑情緒，往往令企業(yè)擔憂；一旦發(fā)現違規(guī)藥品會對使用者的健康造成傷害，賠償金額高企。

例如，22名女性使用爽身粉而患上卵巢癌，強生公司今年7月被判賠償46.9億美元。這是強生公司迄今為止在滑石粉產品致癌訴訟案件中被判的最大一筆賠償金，該公司仍面臨著約9000起類似訴訟案。

這樣的處罰并不少見，2009年，美國醫(yī)藥巨頭輝瑞因營銷夸大藥品適用范圍，被處罰23億美元。

不過，突然抬升中國藥企的違法成本，也未見合理。一位不愿具名的上市藥企董秘對《財經》記者分析，有很多藥企踩著監(jiān)管的紅線走，如果突然提高違法成本及處罰措施，很多企業(yè)的經營會出現問題，就業(yè)、民生等實際情況也要考慮。從長遠看，制度改進需要循序漸進，也需要一定的容忍度，不能太激化。

誰應負責

GMP認證制度，其初衷在于調動企業(yè)的生產積極性，加速治理長期制約藥業(yè)健康發(fā)展的低水平重復建設與生產的問題，調節(jié)行業(yè)結構，保證藥品質量；同時，也是與國際接軌的需要，能為藥企參與國際競爭提供保證。

雖然中國2010版GMP與歐盟標準已經很接近，一些藥企在生產的合規(guī)建設中，除了通過國內GMP認證，還會申報海外的認證，如德國漢堡GMP官方審核、美國FDA審核、歐盟GMP認證，以及澳大利亞藥物管理局（TGA）頒發(fā)的GMP證書等。

除了出口的考慮，若在仿制藥企普遍盯住制藥行業(yè)最基本紅線的時候，企業(yè)提高質量標準能提升自身競爭力，成為標準制定者，不斷提升準入門檻，后來者則只能扮演跟隨者的角色。上述上市藥企董秘分析，另一方面，藥品生產是長期的過程，只追求短期利益則難以維持，“藥企生產，比的是長跑過程中的耐力，而不是百米沖刺”。

從政策走向來看，2013 年，國務院在原國家食藥監(jiān)總局“三定”方案中規(guī)定，將藥品生產行政許可與藥品GMP認證兩項行政許可逐步整合為一項行政許可。

2017 年 10 月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品管理法》修正案（草案征求意見稿），對第十條進行修訂，取消藥品 GMP 認證制度，力爭年底前將修訂草案報送國務院法制辦。如今，這一修正案尚未公布新進展。

業(yè)內也在密切關注著GMP認證制度的走向。上述上市藥企董秘對《財經》記者說，防范質量風險與安全事故，GMP認證是目前階段比較有效的措施。隨著實際情況變化，措施也在適應和調整，但提供安全可靠藥品的目標并未變化。

上述征求意見稿中還提到，增加藥品上市許可持有人的相關內容，取得藥品批準文號的申請人為藥品上市許可持有人。

藥品上市許可持有人對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產經營、不良反應報告等承擔全部法律責任。

這與GMP認證取消的思路一脈相承，即在嚴格監(jiān)管的同時，藥企需為其生產環(huán)節(jié)、產品質量安全負責，由被動監(jiān)管轉為主動負責。

“蒲公英”制藥技術論壇上，有人評論說，“下次就沒有收回/撤銷GMP/GSP證書了，直接就是限期整改、責令停業(yè)整頓、吊銷藥品生產/經營許可證了，幾大負責人身上的擔子更重了?！?/p>

對于GMP取消、藥品上市持有人制度的推進，藥監(jiān)部門尚未給出明確答復。

近來，因長春長生問題疫苗案件，藥品安全再被強調。8月16日晚，國家藥品監(jiān)督管理局緊急召開干部大會，提出加強風險隱患排查。同日晚，國家市場監(jiān)管總局的黨組會議上，再次強調了對藥品安全、風險的嚴控。

中國藥學會藥事管理專業(yè)委員會主任委員張愛萍撰文提到，通過質量管理方式的改變，我國藥品生產質量的保證由被動控制轉為主動預防，風險管理貫穿藥品生產全過程，持續(xù)改進成為企業(yè)升級、創(chuàng)新發(fā)展的動力和目標。

“得靠企業(yè)自覺。再怎么監(jiān)管，也不可能24小時都看著你。”王龍江對《財經》記者說。

為提升藥品生產環(huán)節(jié)的透明度，目前，國外已有藥企在生產過程中使用信息化手段，將所有生產過程的數據上傳到云，無法變更，這為國外的監(jiān)管者提供了很大便利。

在中國，還沒有強制要求，但也有企業(yè)應用，尚未形成整體規(guī)模。

有效的監(jiān)管與企業(yè)的自覺缺一不可，但二者如何相互配合提升藥品質量，仍然任重道遠。