喬 良 宋子珺 葉可柯 李明峰

食管癌是中國第4位最常見惡性腫瘤，其5年相對生存率僅為20.9%[1]。根據(jù)全球癌癥狀況最新數(shù)據(jù)Globocan估計，2012年全球食管癌死亡人數(shù)為40.02萬人，我國食管癌死亡人數(shù)為19.75萬人，占全球總數(shù)的49.35%，預(yù)計2035年發(fā)病和死亡人數(shù)將分別達(dá)到43.4萬和40.8萬人[2]。我國1996-2013年食管癌患者在不同省市的均次直接醫(yī)療費用為6851～57554元，年均增長率為11.89%，對患者家庭造成沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。

食管癌的早期介入能夠顯著改善患者預(yù)后，而對晚期患者而言，美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)建議卡氏性能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分≤60%或美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分≥3分的患者放棄積極放化療，轉(zhuǎn)為姑息治療和(或)最佳支持治療(best supportive care，BSC)[4-5]。然而，患者諸如病程長短、腫瘤分期、治療史、并發(fā)癥和當(dāng)前的身體情況等，醫(yī)生所接觸的患者事實上存在巨大的個體差異，使用單一、且偏主觀的評估指標(biāo)在具體臨床工作中的指導(dǎo)價值有限。當(dāng)醫(yī)生面對患方詢問“現(xiàn)在這個情況，還能活多久”之類的問題時，只能靠經(jīng)驗作答，并無指南可依。

機器學(xué)習(xí)(machine learning)是人工智能技術(shù)的分支，能夠利用算法和訓(xùn)練數(shù)據(jù)自我迭代并改進(jìn)，協(xié)助人類處理信息量巨大和復(fù)雜的數(shù)據(jù)，在臨床診斷和基礎(chǔ)科學(xué)研究中廣泛運用[6-7]。本研究采集246名患者的基本信息、腫瘤信息、治療情況、目前身體狀況等4個方面22個特征(feature)數(shù)據(jù)，建立線性回歸預(yù)測模型，利用機器學(xué)習(xí)中的梯度下降法迭代參數(shù)并測試，預(yù)測患者生存期，探索此類機器學(xué)習(xí)模型在中晚期食管癌生存期預(yù)測中的作用。

1 食管癌患者資料收集

收集2012年7月1日至2017年9月30日解放軍第455醫(yī)院消化內(nèi)科收治的246例III、IV期食管癌患者資料數(shù)據(jù)，全部出現(xiàn)終點事件(死亡)。所有食管癌患者均得到病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，相關(guān)病史資料的收集均經(jīng)研究對象知情同意后由專業(yè)調(diào)查員和醫(yī)生收集，其中22例特征項(X01-X22)資料見表1。

表1 特征項X01-X22病歷資料

本研究選取食管癌最常用3種類型化療藥物:鉑類、氟尿嘧啶、紫杉醇及其相關(guān)衍生物。如患者使用“多西紫杉醇+卡鉑”方案化療3次，后使用“順鉑+替吉奧”方案化療2次，則統(tǒng)計:①鉑化療積累值=5(卡鉑3+順鉑2)；②Fu化療積累值=2(替吉奧2)；③Tax化療積累值=3(多西紫杉醇3)。

2 研究方法與模型構(gòu)建

2.1 研究方法

使用監(jiān)督學(xué)習(xí)、線性回歸代價函數(shù)(cost function)，利用梯度下降法(gradient descending)迭代并測試。在246例患者中隨機選擇164例(占66.7%)樣本作為訓(xùn)練集(training set，x_train)，82例(占33%)作為測試集(test set，x_test)。采用矩陣實驗室(matrix laboratory，MATLAB)2016b建立線性回歸模型，將表1中的22個特征項(X)，進(jìn)行特征縮放后加入X0=1構(gòu)成23×164維矩陣作為輸入變量；實際生存期(Y)為期望輸出值；設(shè)學(xué)習(xí)速率為α=0.05，初始參數(shù)θ為隨機設(shè)置的23維向量(初始|θ|＜1.2)；迭代次數(shù)(iteration)為15000；所用函數(shù)為一次線性回歸函數(shù)(公式1):

梯度下降所用偏分導(dǎo)數(shù)(partial derivative(公式3):

訓(xùn)練后得到最終參數(shù)θ_final，同x_test代入原線性回歸方程，輸出即得到測試集患者的預(yù)測生存期(P)(公式4):

P=101f(x)(P，單位:月)，見表2。

表2 訓(xùn)練后所得最終參數(shù)θ_final

2.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與模型評價

統(tǒng)計采用SPSS 23.0軟件回歸分析包，將預(yù)測生存期(P)同實際生存期(Y)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)對比，采用線性擬合度評價其相關(guān)性，采用殘差分析評價預(yù)測模型優(yōu)度。

圖1 回歸模型殘差分析結(jié)果示圖

3 結(jié)果

(1)線性擬合度。經(jīng)測試，預(yù)測生存期(P)同實際生存期(Y)線性擬合度r=0.890，r2=0.791，見表3。

表3 線性擬合度模型

(2)方差分析。預(yù)測值平均數(shù)=16.2317，殘差標(biāo)準(zhǔn)差=4.7337，其結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=303.219，P＜0.001)，見表4、表5。

表4 方差分析

表5 殘差統(tǒng)計

(3)模型輸出預(yù)測生存期(P)同實際生存期(Y)呈強線性正相關(guān)，可解釋實際生存期79.1%的變異，回歸標(biāo)準(zhǔn)化殘差符合正態(tài)分布(如圖1所示)。

4 結(jié)論

本研究中，22個特征項(X)的設(shè)計有二分類項(即是或否)和數(shù)值項，選擇包括患者基本信息(性別、年齡、身高、體重和吸煙史)、腫瘤信息(病程、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和并發(fā)癥)、治療情況(放化療累積劑量、手術(shù)史)以及目前身體狀況(PS評分、貧血程度和白蛋白)等4個方面。酒精和煙草濫用是食管鱗狀細(xì)胞癌的高危因素[8]。然而，因酒種類繁多、酒精攝入難以量化，數(shù)據(jù)真實性差，故僅使用吸煙納入特征項。全球食管癌協(xié)作組織(Worldwide Esophageal Cancer Collaboration，WECC)統(tǒng)計4627例接受原發(fā)性食管切除術(shù)患者，無論術(shù)前或術(shù)后是否接受其他治療，患者的生存率隨著腫瘤侵襲深度(T)，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)的增加而下降[9]。特征項選擇亦包含傳統(tǒng)TNM分期，但將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)中的骨、腦及腹腔轉(zhuǎn)移分別單獨列為特征項(X10、X11、X12)和肺累及(X14)均為二分類項，其相對應(yīng)的參數(shù)(θ10=-0.154，θ11=-0.205，θ12=-0.007，θ12=-0.527)的權(quán)重不同有一定參考價值，提示不同部位的轉(zhuǎn)移灶對生存期的影響可能存在較大差異。輔助進(jìn)食設(shè)備和措施(鼻飼管、支架、胃腸造瘺)的使用對延長患者生存期、改善患者生存質(zhì)量有幫助[10-11]但亦提示該患者預(yù)后欠佳(θ16＜0)。此外，吸煙史θ07=-0.005權(quán)重極小，而常數(shù)項θ0=1.0749、病程θ1=1.0121、白蛋白θ22=1.3457對應(yīng)的權(quán)重值較大，是由于其特征項屬于數(shù)值項，權(quán)重值的大小同特征縮放規(guī)則直接相關(guān)，單純對比無意義。

本研究中所選用特征項，涵蓋了大部分臨床醫(yī)師同患者的初步接觸過程中，所能夠第一時間采集到的病史信息；且均設(shè)置了采集時間，即該患者處于該時間點時的狀態(tài)。研究過程和最終預(yù)測算法的實現(xiàn)，一定程度上模擬了醫(yī)師根據(jù)患者信息結(jié)合自身經(jīng)驗做出生存期預(yù)測的過程。在臨床工作中，醫(yī)師很難同時對多名患者進(jìn)行數(shù)十個臨床指標(biāo)的監(jiān)控，但計算機可以做到。本研究所用機器學(xué)習(xí)模型，對臨床醫(yī)師在中晚期食管鱗癌患者生存期預(yù)測方面，有極佳的參考價值?？煽俊⒋_切的生存期限，相較于生存概率數(shù)字，能幫助醫(yī)師更直觀地向患方闡述病情、把握患者進(jìn)入姑息治療的時間，避免過度治療及醫(yī)療資源的浪費。

依賴于計算機強大的儲存、運算能力及海量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，機器學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的作用逐漸得到重視。該技術(shù)的基本原理是從訓(xùn)練集中學(xué)習(xí)獲得數(shù)據(jù)間的相互關(guān)系，后將其用于對新數(shù)據(jù)的分析，并輸出結(jié)果。運用梯度下降算法的線性回歸模型是其基礎(chǔ)算法的一種，與傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)中線性回歸的不同在于，其能夠根據(jù)新加入的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，自行修改權(quán)重參數(shù)并重新擬合。機器學(xué)習(xí)等人工智能模型的預(yù)測效果同模型的算法及訓(xùn)練數(shù)據(jù)量相關(guān)，而在訓(xùn)練數(shù)據(jù)量足夠大時，算法本身的優(yōu)劣差異會變得極小[12-13]。后續(xù)的研究中，可收集更多數(shù)據(jù)用于訓(xùn)練；加入多次項參數(shù)，改良算法，以期更佳的預(yù)測效果。并嘗試修改部分特征項，可向其他病種推廣。