田子農(nóng) 徐仁芳 崔笠 薛冬 陳一鳴 王坤 何小舟

Xp11.2異位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌（renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions，Xp11.2 RCC）臨床罕見，是2004年由WHO新命名的一種腎癌亞型，其命名源于Xp11.2位點上TFE3基因發(fā)生斷裂，并與PRCC、ASPL、PSF、CLTC、NonO等相關(guān)基因發(fā)生平衡易位形成新的TFE3融合基因[1]。Xp11.2 RCC組織形態(tài)上與常見的腎透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌相似，既往非常容易漏診和誤診。既往研究顯示Xp11.2 RCC約占兒童腎細胞的1/3[2]，主要影響兒童及青少年，在成人患者中多為散在病例報道。但最近的研究表明Xp11.2 RCC在成人中的發(fā)病率可能被嚴重低估[3],其臨床表現(xiàn)、影像學特征、治療、預(yù)后等有諸多特殊之處，導致目前對此型腎癌的認識嚴重落后于其他腎癌亞型。我科近兩年通過特異性的TFE3免疫組化檢查，確診6例成人Xp11.2 RCC，現(xiàn)將初步的診治經(jīng)驗報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年2月—2018年4月我科共收治經(jīng)術(shù)后病理確診的Xp11.2 RCC成人患者6例。6例中男2例，女4例，年齡20～50歲，平均年齡33.2歲，其中4例患者年齡≤30歲，發(fā)病時間5天～3個月。臨床表現(xiàn)單純腰痛3例，腰痛伴血尿1例，無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)1例,腰腹部包塊1例。

1.2 影像學檢查

影像學檢查主要行螺旋CT檢查。6例CT均提示患腎實質(zhì)性占位，左側(cè)4例，右側(cè)2例，腫瘤最大徑5.2～19 cm,平均9.6 cm，呈類圓形或團塊狀，密度不均。5例腫塊邊界清晰，1例腫塊邊界不清。2例可見腫塊邊緣弧形或其內(nèi)高密度鈣化影（見圖1A，圖3A）。1例腫瘤破裂出血伴腎靜脈癌栓形成（見圖1A，圖1B），2例可見腫塊內(nèi)部片狀低密度壞死區(qū)（見圖1B，圖2A），2例可見腹膜后腫大淋巴結(jié)（見圖2B），臨床分期為T1b～T4期。

1.3 手術(shù)方法

6例均行根治性腎切除術(shù)，其中5例開放手術(shù)，1例為腹腔鏡手術(shù)。3例同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，1例行腎靜脈癌栓取出術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 病理學特點

圖1 A～C 女，20歲，左腎Xp11.2RCC。A. CT平掃左腎體積增大，左腎腫塊內(nèi)見高密度影，左腎周高低密度混雜影。B.皮質(zhì)期左腎腫塊輕度不均勻強化，內(nèi)見壞死灶，左腎靜脈內(nèi)見癌栓。C.實質(zhì)期持續(xù)強化，但減弱。左腎周混雜影不強化，考慮左腎腫瘤伴破裂出血。圖2A～C 女，50歲，左腎Xp11.2RCC。A.CT平掃左腎體積增大，腫塊邊界清，稍高密度，內(nèi)見片狀低密度影。B.皮質(zhì)期左腎腫塊中度不均勻延遲強化，腹膜后淋巴結(jié)腫大。C.實質(zhì)期強化明顯減弱，整體呈中度、延遲強化。圖3A～C 女，30歲，左腎Xp11.2RCC。A.CT平掃左腎體積增大，見巨大腫塊，邊界尚清，腫塊密度不均，內(nèi)見高密度鈣化影，腫塊周圍見弧形鈣化影。B.皮質(zhì)期左腎腫塊不均勻強化。C.實質(zhì)期腫塊持續(xù)延遲強化

術(shù)后pTNM分期如下：2例T1bNXM0，1例T2aN0MO，1例T3aNXMO，2例T4N1MO。光鏡下腫瘤細胞排列成泡巢狀、腺泡狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)透亮，部分呈嗜酸性胞質(zhì)，核大、泡狀染色質(zhì)、核仁明顯，沙礫體多見，伴灶狀出血壞死。也有腫瘤細胞成實性巢狀，癌細胞缺乏大量胞質(zhì)，核仁不明顯，沙礫體少見。免疫組化TFE3均（+），診斷為Xp11.2 RCC。3例Vim、CAIX、CD117、AE1/AE3（+），4例 CD10、P504、Melan-A（+），5例Ki67（+），1例CK8/18、S100、HMB45（+）。見表1。

2.2 預(yù)后分析

術(shù)后隨訪2～16個月，6例病人術(shù)后均存活。2例T1bNXM0術(shù)后分別隨訪9個月和16個月，病情無進展。1例T2aN0MO術(shù)后隨訪2個月，病情無進展。1例T3aNXM0術(shù)后服用索坦治療，6個月后發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移。2例T4N1MO，術(shù)后分別隨訪2個月和9個月，病情無進展。

3 討論

近年來隨著TFE3免疫組化在腎癌分型篩選診斷中的廣泛運用，Xp11.2 RCC的發(fā)病率已占到45歲以下腎癌患者的15％。人們認識到以往罕見的Xp11.2 RCC在成人中的發(fā)病率被嚴重低估，導致目前對成人型Xp11.2 RCC的認識嚴重缺乏，關(guān)于此型腎癌的診斷、治療和預(yù)后研究顯著落后于其他腎癌亞型。

Xp11.2 RCC最顯著的特征是X染色體短臂TFE3基因處發(fā)生斷裂，并與相應(yīng)的染色體基因發(fā)生平衡易位形成新的TFE3融合基因，包括PSF（1q34）、NonO（xq12）、ASPL（17q25）、PRCC（1q21）、CLTC（17q23）[4-7]。研究顯示，TFE3基因的斷裂主要發(fā)生在啟動子和主要功能域之間，新的融合基因與原TFE3基因融合產(chǎn)生新的啟動子，異常激活轉(zhuǎn)錄因子，使融合后的TFE3基因表達量顯著升高，高表達的TFE3蛋白影響細胞對轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的干擾作用，導致基因的異常調(diào)控，最終造成腫瘤的發(fā)生[8]。

Xp11.2 RCC的臨床表現(xiàn)與腎透明細胞癌相比，無特異性，仍以腰痛、血尿或腰腹包塊就診，因此從癥狀難以鑒別，但其在性別和發(fā)病年齡上與透明細胞癌相比有明顯差異。據(jù)文獻報道，Xp11.2 RCC在女性的發(fā)病率明顯高于男性，男女性別比為1∶4[9-10]。本組6例，女性4例，男性2例，女性發(fā)病率高于男性，與文獻報道相符。本組發(fā)病年齡平均33.2歲，顯示成人Xp11.2 RCC多發(fā)生于青年患者，與國內(nèi)研究報道相符[11-12]。

CT是診斷Xp11.2 RCC的主要影像學檢查手段，表現(xiàn)為平掃患腎有等密度或稍高密度實性腫塊影，不均勻中度延遲強化為主，腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)特征性的弧形鈣化和不均勻改變是此型腎癌的典型特征[13]。有研究顯示，Xp11.2 RCC大多在CT增強幅度方面明顯小于腎透明細胞癌[14]。徐曉晨等還提出，對于腎臟占位的兒童或輕患者，如CT值增強量小于50Hu,就要懷疑Xp11.2 RCC的可能[13]。本組2例女性，1例20歲，腫瘤最大徑13cm，CT示腫瘤破裂出血伴腫瘤內(nèi)部壞死改變，多發(fā)鈣化灶，腎靜脈癌栓形成， CT增強幅度小于對側(cè)正常腎實質(zhì)，延遲強化。1例30歲，腫瘤最大徑19cm，CT示腫瘤內(nèi)部不均質(zhì)改變，典型的弧形鈣化灶伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。我們認為，年輕女性，腎臟占位大，腫瘤內(nèi)部不均質(zhì)改變和（或）內(nèi)部弧形、多發(fā)鈣化，是術(shù)前對Xp11.2 RCC進行預(yù)測的依據(jù)之一。

Xp11.2 RCC腫瘤切面多為黃褐色，部分伴有出血、壞死，形態(tài)與腎透明細胞癌相似，HE染色上也相似，光鏡下無典型特征可以鑒別。TFE3免疫組化陽性或強陽性是診斷Xp11.2 RCC的重要依據(jù)，特異性和敏感性分別達到99.6％和97.5％[7]。Xp11.2 RCC免疫組化多數(shù)表達Ki67、CD10、P504、Melan-A等，較少表達CK8/18、S100、HMB45，但這些免疫組化標記物的作用莫衷一是，對于確診是否為Xp11.2 RCC不具有特異性。文獻報道僅憑TFE3陽性，臨床仍有假陽性或假陰性可能，更為準確診斷Xp11.2 RCC的方法是基因檢測，近年來利用熒光原位雜交技術(shù)可以在基因水平檢測出TFE3基因的易位，這是一種更適合臨床運用的方法，優(yōu)點是即使無新鮮標本，僅在石蠟組織標本上也可進行檢測[15]，方便對既往疑似Xp11.2 RCC患者進行回顧性分析研究。

本組有3例腫瘤巨大（腫瘤最大徑＞10cm），1例伴腎破裂和腎靜脈內(nèi)癌栓形成，2例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示成人Xp11.2 RCC的侵襲性強，惡性程度高，預(yù)后不佳，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根治性腎切除術(shù)應(yīng)是治療的首選的手術(shù)方式[12]。但在臨床實踐中少數(shù)Xp11.2 RCC由于術(shù)前影像學檢查不能確診，影像學評估也無淋巴轉(zhuǎn)移，而行保留腎單位手術(shù)，這些患者由于未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，理論上有腫瘤殘留可能，因此術(shù)后的密切隨訪是改善預(yù)后的主要方法。既往研究顯示免疫治療及放化療，對Xp11.2 RCC基本無效[16]。有報道認為靶向治療是Xp11.2 RCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移患者中唯一可能獲益的選擇[17]，但很多文獻報道療效差異較大。本組1例T3aNXM0（腫瘤最大徑13cm，伴破裂出血，腎靜脈內(nèi)癌栓形成）患者行根治性腎切除術(shù)后服用索坦治療，6個月后復查雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，病情出現(xiàn)進展，靶向治療未能取得顯著的效果。

表1 免疫組化

本組6例Xp11.2 RCC術(shù)后隨訪2～16個月，6例均存活，1例出現(xiàn)病情進展。但由于隨訪時間短，并不能準確反映出Xp11.2 RCC的預(yù)后。從文獻報道看，Xp11.2 RCC普遍表現(xiàn)疾病進展快，預(yù)后比腎透明細胞癌差。研究還顯示，Xp11.2 RCC不同融合基因類型，其預(yù)后也不同，Malouf發(fā)現(xiàn)ASPL-TFE3融合性腎癌侵襲性最強，預(yù)后最差[18]。而PRCC-TFE3型腎癌更具潛在復發(fā)的可能性[19]。有研究顯示患者預(yù)后與年齡也密切相關(guān)，同等條件下都是區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移但無遠處轉(zhuǎn)移，兒童Xp11.2 RCC患者總生存率幾乎是成人患者的3倍[20]。

成人Xp11.2 RCC作為新的腎癌亞型，在TFE3免疫組化檢測開展前，有較多漏診的可能，其在成人中的發(fā)病率需要我們再認識?？傊?，對于年輕、女性腎臟腫瘤患者，術(shù)前充分認識到Xp11.2 RCC的可能性，熟悉Xp11.2 RCC典型的CT特征，治療首選根治性腎切除術(shù)。成人Xp11.2 RCC的預(yù)后主要取決于年齡、腫瘤分期、不同融合基因類型和嚴密的隨訪等因素，相信隨著越來越多的成人Xp11.2 RCC被檢出，其診治方案必將越來越完善。