李新燕，李 琴，李維辰，王麗萍

（1.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海 200062； 2.上海市同仁醫(yī)院，上海 200050）

目前，抑郁癥的治療以口服藥物為主，度洛西汀和文拉法辛均為選擇性5－羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑類抗抑郁藥，療效好，安全性高，對(duì)各類抑郁癥療效均顯著，對(duì)嚴(yán)重的抑郁癥也有良好療效。本研究中結(jié)合了循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，對(duì)2種藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果進(jìn)行比較，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：度洛西汀和文拉法辛治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），不考慮是否采用盲法，兩組方案基線可比；符合《中國(guó)神經(jīng)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≥18分[1]；給藥方案同時(shí)包括度洛西汀和文拉法辛的對(duì)照研究，且不與其他抗抑郁藥聯(lián)用，療程8周；結(jié)局指標(biāo)包括治療8周后的臨床痊愈率和HAMD評(píng)分，其中臨床痊愈為HAMD減分率≥75%，顯效為HAMD減分率≥50%，有效為HAMD減分率≥20%，無(wú)效為HAMD減分率＜20%[1]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：回顧性研究；綜述；非RCT；動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)；產(chǎn)后抑郁癥、兒童抑郁癥和其他疾病導(dǎo)致的抑郁癥；其他不符合納入要求的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane圖書館、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），僅限中文和英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)截至2017年10月。中文檢索關(guān)鍵詞為“度洛西汀”“文拉法辛”“抑郁癥”，英 文 檢 索 詞 為 “duloxetine”“venlafaxine”“depression”“depressive disorder”。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照考克蘭手冊(cè)由2位研究者按上述方法收集資料，任何分歧由其他資深研究人員討論解決。提取資料信息包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、干預(yù)因素、結(jié)局指標(biāo)等。納入研究按Jadad評(píng)分方法作質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]，包括隨機(jī)質(zhì)量、盲法、失訪或退出。具體方法為：提及1項(xiàng)計(jì)1分，如果報(bào)道了具體的隨機(jī)方法、盲法、失訪或退出原因，再加1分；0～2分為低質(zhì)量研究；≥3分為高質(zhì)量研究?？偡譃?分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件處理。非連續(xù)性變量用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）分析，連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）來(lái)表示；異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入9篇[3－11]，均為國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)，共665例患者，干預(yù)措施為度洛西汀+文拉法辛，療程為8周，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為HAMD。

納入全部研究均進(jìn)行了隨機(jī)分組，其中5篇文獻(xiàn)[4－5，7－8，10]沒有描述隨機(jī)分組方法；所有研究都未采用盲法；5 篇文獻(xiàn)[3－5，8，10]中無(wú)失訪患者，4 篇文獻(xiàn)[6－7，9，11]提及失訪或退出情況。共有 4 篇文獻(xiàn)[3，6，9，11]為 3 分，屬高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2 Meta分析

痊愈率：全部研究均有報(bào)道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.95，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩藥痊愈率相似 [OR=1.09，95%CI（0.79，1.50），P=0.60]。詳見圖1。

HAMD評(píng)分：除文獻(xiàn)[3]外，其余8篇文獻(xiàn)報(bào)道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.03，I2=55%，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組方案HAMD評(píng)分相似[MD=－0.24，95%CI（－ 0.93，0.45），P=0.49]。詳見圖 2。

不良反應(yīng)發(fā)生率：兩組方案的不良反應(yīng)較相似，主要有惡心、嘔吐、便秘、食欲減退、頭昏、失眠等。度洛西汀和文拉法辛方案的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.00%和 36.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.3.1 成本確認(rèn)

本研究屬于文獻(xiàn)研究，由于直接非醫(yī)療成本、無(wú)形成本和間接成本明確交代而無(wú)法估算，故只計(jì)入直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括藥品費(fèi)用、化驗(yàn)檢查費(fèi)用、治療費(fèi)用、住院費(fèi)用等。其中每個(gè)納入的對(duì)照試驗(yàn)中度洛西汀和文拉法辛都為口服藥物，患者基線資料可比，組間其他費(fèi)用無(wú)顯著差異，且兩組方案不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，因此只計(jì)入治療抑郁癥的藥品費(fèi)用[12]。

對(duì)納入研究的療效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析比較，如果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）則采用成本－效果分析（CEA）；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）則采用最小成本法分析（MCA）。

納入文獻(xiàn)中所選用藥物大部分為禮來(lái)制藥的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊和惠氏制藥的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，故本研究藥物成本以這2個(gè)廠家的藥品價(jià)格計(jì)算。藥品價(jià)格來(lái)自藥房網(wǎng)商城（http：//www.yaofangwang.com），查詢時(shí)間為2017年10月20日。為保證成本計(jì)算的一致性，相同廠家相同規(guī)格藥品均選取最低報(bào)價(jià)，鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（禮來(lái)制藥，規(guī)格為60 mg×14粒/盒），238.00元/盒，鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（惠氏制藥，規(guī)格為每粒150 mg），160.00元/盒。結(jié)合納入文獻(xiàn)中度洛西汀和文拉法辛的給藥劑量和藥品說(shuō)明書推薦的用法用量，并咨詢治療抑郁癥方面的專家，確定本研究中2種藥每日用藥量，即度洛西汀60 mg/d，文拉法辛150 mg/d。兩組方案持續(xù)用藥8周后，度洛西汀組的藥費(fèi)為952.00元，文拉法辛組的藥費(fèi)為640.00元。

圖1 兩組方案痊愈率的Meta分析

圖2 兩組方案HAMD評(píng)分的Meta分析

2.3.2 最小成本分析

通過(guò)Meta分析，度洛西汀和文拉法辛的治愈率、HAMD評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用最小成本法分析。最小成本法用于測(cè)算具有同等療效的不同治療方案（藥物）之間成本的差異，以成本最低的方案為最佳方案，其觀察指標(biāo)是治療成本[13]。經(jīng)分析，文拉法辛組的用藥成本為640.00元，低于度洛西汀組的952.00元，故使用文拉法辛治療抑郁癥更經(jīng)濟(jì)。

2.3.3 敏感性分析

敏感性分析通過(guò)變化假設(shè)和某些關(guān)鍵變量的估計(jì)值，查看不確定因素的變化對(duì)治療方案經(jīng)濟(jì)效果的影響程度，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)不可缺少的組成部分，是數(shù)據(jù)可信性的評(píng)價(jià)指標(biāo)[1]。本研究中僅設(shè)定藥品價(jià)格為不確定因素，直接影響藥物成本。藥品價(jià)格在不同區(qū)域和時(shí)間都會(huì)有所變動(dòng)，故本研究假設(shè)藥品降價(jià)10%，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，藥品價(jià)格下降并不影響本研究中最小成本分析的結(jié)果。

3 討論

度洛西汀和文拉法辛主要通過(guò)抑制5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，對(duì)多巴胺的再攝取也有一定的抑制作用，還可用于治療抑郁癥伴發(fā)慢性疼痛等疾病。其特點(diǎn)是起效快，長(zhǎng)期使用可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在耐受性和安全性方面有明顯優(yōu)勢(shì)，因此臨床使用廣泛[14－15]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是研究如何運(yùn)用有限的藥物資源基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)最大經(jīng)濟(jì)效益的應(yīng)用科學(xué)，可實(shí)現(xiàn)合理用藥4個(gè)指標(biāo)中的“經(jīng)濟(jì)”指標(biāo)[16]。從藥物成本和治療效果角度出發(fā)，評(píng)價(jià)藥物治療的成本效益，選出最佳治療方案。隨著醫(yī)療改革的逐漸深入及醫(yī)?？刭M(fèi)的進(jìn)一步收緊，公立醫(yī)院藥占比（不含中藥飲片）總體應(yīng)降至30%左右，也促使臨床藥物的使用要從療效和經(jīng)濟(jì)性兩方面考慮[17]。

本研究結(jié)果顯示，度洛西汀和文拉法辛的臨床痊愈率、HAMD評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)最小成本法分析，兩組方案持續(xù)用藥8周后，文拉法辛組比度洛西汀組用藥成本低312.00元。因此，治療抑郁癥文拉法辛比度洛西汀更經(jīng)濟(jì)。同時(shí)，敏感性分析佐證本藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果可靠。因此最小成本分析結(jié)果可用于度洛西汀和文拉法辛治療抑郁癥的臨床應(yīng)用選擇。

本研究局限于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，統(tǒng)計(jì)分析中可能存在一定偏倚，可能會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果的客觀性，因此還有待開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，以獲得更可靠的結(jié)果為臨床用藥提供依據(jù)。