曾朝富，賈欽堯，藺曜，牟博勇，黃曉玲

慢性心力衰竭的主要發(fā)病機制為心肌病、心肌梗死、血流動力學(xué)異常、心室重構(gòu)等導(dǎo)致心臟負(fù)荷加重而造成心肌損傷、心肌結(jié)構(gòu)和/或功能改變，最終引起心室充盈能力下降或泵血功能下降［1］。研究表明，心力衰竭患者血管內(nèi)皮素增多并血流動力學(xué)紊亂［2］，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如卡托普利等可有效抑制心室重構(gòu)、改善血流動力學(xué)［3］；β-受體阻滯劑如美托洛爾等可有效降低左心室流出道及外周血管阻力，改善心肌對兒茶酚胺的敏感性，并通過調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)和迷走神經(jīng)而發(fā)揮心臟保護作用［4］。ACEI與β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的作用機制不同，但具有協(xié)同增效作用［5］。目前關(guān)于卡托普利聯(lián)合美托洛爾治療老年慢性心力衰竭患者臨床療效的研究報道較少。本研究旨在觀察卡托普利聯(lián)合美托洛爾治療老年慢性心力衰竭患者的臨床療效，并探討其對血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、生長分化因子15（GDF-15）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2016年6月成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院收治的老年慢性心力衰竭患者150例，均符合《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，年齡＞60歲并伴有心悸、呼吸困難等，排除伴有精神異常、意識障礙及嚴(yán)重臟器功能障礙者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組75例。兩組患者性別、年齡、病程、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括控制飲食、強心、利尿、擴血管、運動鍛煉等。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予卡托普利（國藥集團汕頭金石制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44024904）12.5 mg/次，3次/d，之后根據(jù)患者病情調(diào)整劑量，最大劑量不超過50.0 mg/d；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予酒石酸美托洛爾〔阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32025391〕6.25 mg/次，1次/d，治療第2周開始增加劑量為6.25 mg/次，2次/d，之后根據(jù)患者情況調(diào)整劑量以保持患者靜息心率≥50次/min。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］：治療后患者心悸及呼吸困難等基本消失，NYHA分級改善2級及以上為顯效；治療后患者心悸及呼吸困難等部分緩解，NYHA分級改善1級為有效；無效：治療后患者心悸及呼吸困難等無明顯緩解，NYHA分級無變化或出現(xiàn)惡化為無效。（2）比較兩組患者治療前后血壓（包括舒張壓和收縮壓）和心率，測量3次取平均值。（3）分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm），取上層清液并置于恒溫環(huán)境下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清H-FABP、GDF-15水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。（4）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.710，P＜0.001，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血壓和心率 治療前兩組患者舒張壓、收縮壓、心率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者舒張壓、收縮壓、心率低于對照組，且兩組患者舒張壓、收縮壓、心率低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.3 血清H-FABP、GDF-15水平 治療前兩組患者血清H-FABP、GDF-15水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清H-FABP、GDF-15水平低于對照組，且兩組患者血清H-FABP、GDF-15水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，觀察組為5.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.120，P=0.731，見表5）。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of two groups

3 討論

慢性心力衰竭主要臨床表現(xiàn)為心悸、喘憋、呼吸困難、運動耐力下降等，常規(guī)治療如強心、利尿及擴血管等能在一定程度上緩解早期慢性心力衰竭患者臨床癥狀，但遠期療效不佳。近年研究表明，心室重構(gòu)、交感神經(jīng)過度興奮導(dǎo)致血管緊張素過度激活是導(dǎo)致慢性心力衰竭的主要原因，ACEI聯(lián)合β-受體阻滯劑可有效延緩慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)、心室擴大及延長患者生存時間、降低患者病死率，有利于改善患者遠期預(yù)后［8］。

慢性心力衰竭患者由于心肌結(jié)構(gòu)改變和/或功能異常而導(dǎo)致心室重構(gòu)、心室擴大，進而影響神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)并導(dǎo)致相關(guān)激素分泌異常，造成血流灌注不足、肺淤血等［9］?？ㄍ衅绽烧{(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），其治療慢性心力衰竭的主要機制包括擴張血管、促進前列環(huán)素和一氧化氮（NO）合成及釋放、清除氧自由基及抗氧化。美托洛爾的主要作用機制為降低收縮壓、減慢心率、減少心肌耗氧，因此美托洛爾會在一定程度上抑制心肌收縮，單一、短期應(yīng)用美托洛爾有可能加重心力衰竭［10］，而將卡托普利與美托洛爾聯(lián)用則可有效阻斷慢性心力衰竭患者RAS、降低外周血管阻力、減輕心臟前后負(fù)荷、延緩心室重構(gòu)、抑制腺苷酸環(huán)化酶活性、降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，并可降低中樞及外周交感神經(jīng)活性，有利于增加心輸出量、改善心肌血流灌注。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后舒張壓、收縮壓、心率低于對照組，而兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明卡托普利聯(lián)合美托洛爾可有效提高老年慢性心力衰竭患者臨床療效，降低患者血壓，減慢患者心率，且未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高，與張成等［11］研究結(jié)果一致。

近年研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15、H-FABP與心室重構(gòu)、心肌損傷有關(guān)，在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用［12］。心肌及肝臟中含有較多的代謝活躍的脂肪酸組織，H-FABP參與了脂肪酸的代謝、轉(zhuǎn)運及吸收［13］。慢性心力衰竭患者無氧代謝增加，導(dǎo)致機體動用脂肪酸，且心肌損傷時H-FABP極容易通過損傷的細胞膜而進入體循環(huán)，因此慢性心力衰竭患者血清H-FABP水平升高，且心肌血流灌注越少、心肌損傷越重，血清H-FABP水平越高。GDF-15可使心室肌細胞肥大并促進心肌內(nèi)成纖維細胞內(nèi)膠原沉積［14-15］，進而導(dǎo)致心肌肥厚、心房增大、心室重構(gòu)，但GDF-15導(dǎo)致心室重構(gòu)的具體機制尚未完全明確，可能機制為心室壁在壓力和牽長等刺激下通過神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)而誘導(dǎo)GDF-15表達并通過旁分泌途徑參與心室重構(gòu)［11］。目前，血清H-FABP、GDF-15水平已作為臨床上判斷心力衰竭患者臨床療效及預(yù)后的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清H-FABP、GDF-15水平低于對照組，表明卡托普利聯(lián)合美托洛爾可有效降低老年慢性心力衰竭患者血清GDF-15、H-FABP水平，有利于減輕心肌損傷、抑制心室重構(gòu)，與劉寧等［16］研究結(jié)果一致。

表3 兩組患者治療前后血壓和心率比較（±s）Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血壓和心率比較（±s）Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 舒張壓（mm Hg） t值 P值 收縮壓（mm Hg） t值 P值 心率（次/min） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 94±6 74±6 20.651 ＜0.001 156±7 135±8 15.717 ＜0.001 104±11 89±2 17.882 ＜0.001觀察組 75 93±6 67±3 33.506 ＜0.001 155±7 121±6 32.521 ＜0.001 104±11 81±2 18.299 ＜0.001 t值 0.748 10.169 0.889 12.176 0.200 31.714 P 值 0.456 ＜0.001 0.376 ＜0.001 0.842 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后血清H-FABP、GDF-15水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of H-FABP and GDF-15 between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清H-FABP、GDF-15水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of H-FABP and GDF-15 between the two groups before and after treatment

注：H-FABP=心型脂肪酸結(jié)合蛋白，GDF-15=生長分化因子15

組別 例數(shù) H-FABP t值 P值 GDF-15 t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 7.28±1.83 5.46±1.34 6.955 ＜0.001 851.77±49.82 796.85±44.71 7.105 ＜0.001觀察組 75 7.33±1.97 4.26±1.35 11.162 ＜0.001 849.14±53.44 659.36±43.58 23.836 ＜0.001 t值 0.164 5.515 0.311 19.071 P 值 0.870 ＜0.001 0.756 ＜0.001

綜上所述，卡托普利聯(lián)合美托洛爾可有效提高老年慢性心力衰竭患者臨床療效，降低患者血壓及血清H-FABP、GDF-15水平，減慢患者心率，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險;但本研究為單中心研究，不排除地域、人文、經(jīng)濟等因素對結(jié)果造成的影響，所得結(jié)果仍需進一步研究證實。