李占虎

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見(jiàn)的心血管疾病之一，是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致不完全閉塞性血栓形成和繼發(fā)閉塞性血栓或血管痙攣所致［1-2］，主要類型包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療ACS的主要手段［3-4］，但PCI期間需給予患者抗血小板治療［5］。替格瑞洛與氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，主要用于預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、ACS、缺血性腦卒中患者發(fā)生血栓事件。本研究旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷用藥時(shí)機(jī)對(duì)行PCI的ACS患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016-02-01至2017-02-01在哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院行PCI的ACS患者320例，均符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。根據(jù)替格瑞洛與氯吡格雷用藥時(shí)機(jī)分為A組、B組、C組、D組，每組80例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期有大手術(shù)者；（2）合并出血性疾病、先天性凝血功能障礙、惡性腫瘤及精神疾病者；（3）病歷資料不完整或存在溝通障礙者。4組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者入院后行常規(guī)藥物治療及PCI，常規(guī)藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑及低分子肝素等，PCI主要包括球囊擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)及血栓抽吸術(shù)等。4組患者均于PCI前后睡前口服阿托伐他?。ê幽咸旆剿帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150416）20 mg，在此基礎(chǔ)上A組患者PCI前給予替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150207）180 mg，PCI后給予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；B組患者PCI前給予氯吡格雷（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150301）600 mg，PCI后給予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；C組患者PCI前給予氯吡格雷600 mg，PCI后給予氯吡格雷75 mg/次、1次/d；D組患者PCI前給予替格瑞洛180 mg，PCI后給予氯吡格雷75 mg/次、1次/d。4組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the four groups

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者PCI后心臟血流狀況，包括心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)、心肌灌注（myocardial perfusion，TMP）分級(jí)及校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame method corrected，CTFC）［7］。（2）比較兩組患者PCI前及 PCI后1、3、6個(gè)月心功能指標(biāo)，采用EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀（瑞士，飛利浦公司生產(chǎn)）檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。（3）比較兩組患者PCI前及PCI后24 h肝腎功能指標(biāo)及P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12 reaction unit，PRU），采用AU-5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)，貝克曼庫(kù)爾特生產(chǎn)）檢測(cè)血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）及肌酐（creatinine，Cr）水平，采用VerifyNow-P2Y12系統(tǒng)（美國(guó)，Aceumetrics公司生產(chǎn)）檢測(cè)PRU。（4）記錄4組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中、支架內(nèi)血栓形成、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)緩等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α'=0.05/6=0.008 3。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCI后心臟血流情況 4組患者PCI后TIMI血流分級(jí)、TMP分級(jí)及CTFC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組、C組、D組患者TIMI血流分級(jí)3級(jí)、TMP分級(jí)3級(jí)者所占比例低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.008 3）；C組、D組患者CTFC大于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 PCI前后心功能指標(biāo) 時(shí)間與方法在LVEF和LVEDD上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間在LVEF和LVEDD上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在LVEF和LVEDD上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。PCI后1、3、6個(gè)月B組、C組、D組患者LVEF低于A組，C組、D組患者LVEF低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PCI后3個(gè)月C組、D組患者LVEDD大于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PCI后6個(gè)月B組、C組、D組患者LVEDD大于A組，C組、D組患者LVEDD大于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 PCI前后肝腎功能指標(biāo)及PRU 4組患者PCI前血漿ALT、CK-MB、Cr水平及PRU比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者PCI后24 h血漿ALT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者PCI后24 h血漿CKMB、Cr水平及PRU比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組、C組、D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于A組，C組、D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于B組，D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組、D組患者血漿Cr水平高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生率 A組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（4/80），B組為6.2%（5/80），C組為25.0%（20/80），D組為16.2%（13/80）；4組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.526，P＜0.001）；A組和B組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組、D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

表2 4組患者PCI后心臟血流情況比較Table 2 Comparison of cardiac blood flow after PCI in the four groups

表5 4組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）Table 5 Incidence of complications/adverse reactions within 90 days after PCI in the four groups

3 討論

既往研究結(jié)果顯示，多種致病因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定及血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈堵塞而引發(fā)ACS［8-9］。炎性因子易破壞粥樣斑塊脂質(zhì)中纖維組織完整性，是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和血栓形成的重要原因，故其在ACS發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色［10-11］。近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療水平提高及PCI方案的不斷完善，ACS患者預(yù)后越來(lái)越好，且PCI后心血管疾病發(fā)生率有所下降。目前，抗血小板治療是行PCI的ACS患者的常規(guī)治療方法［12］。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，其作用機(jī)制為選擇性抑制二磷酸腺苷及與其血小板受體結(jié)合，進(jìn)而阻止血小板聚集，但氯吡格雷起效較慢，需經(jīng)活化的CYP450酶才能發(fā)揮作用；此外，氯吡格雷與血小板的結(jié)合不可逆，進(jìn)而增加支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝，可直接與受體作用，故起效時(shí)間較短；此外，其與血小板的結(jié)合是可逆性的，故可降低出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。但替格瑞洛與氯吡格雷用藥時(shí)機(jī)及其療效尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。

表3 4組患者PCI前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

表3 4組患者PCI前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%）LVEDD（mm）PCI前 PCI后1個(gè)月 PCI后3個(gè)月 PCI后6個(gè)月 PCI前 PCI后1個(gè)月 PCI后3個(gè)月 PCI后6個(gè)月A 組 80 47.37±3.95 53.43±3.86 60.28±5.41 70.36±6.92 46.12±6.04 50.34±6.29 45.32±6.37 41.05±6.98 B 組 80 45.15±3.63 51.02±3.76a 55.49±5.24a 65.81±6.27a 43.13±5.88 49.46±7.01 46.95±6.58 44.05±6.59a C 組 80 41.35±4.13 47.58±4.47ab 51.76±4.81ab 58.42±7.35ab 45.72±6.10 50.15±6.28 49.02±6.29ab 46.51±6.34ab D 組 80 38.24±4.04 45.61±4.05ab 49.87±4.52ab 56.59±7.04ab 42.89±5.91 48.92±5.98 50.27±6.34ab 48.29±6.04ab F值 F時(shí)間=12.316，F(xiàn)組間=63.475，F(xiàn)交互=9.446 F時(shí)間=11.658，F(xiàn)組間=60.971，F(xiàn)交互=7.143 P值 P時(shí)間=0.025，P組間=0.015，P交互=0.009 P時(shí)間=0.027，P組間=0.020，P交互=0.012

表4 4組患者PCI前后肝腎功能指標(biāo)及PRU比較（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

表4 4組患者PCI前后肝腎功能指標(biāo)及PRU比較（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐，PRU=P2Y12反應(yīng)單位；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

ALT（U/L） CK-MB（U/L） Cr（μmol/L） PRU PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h A組 80 24.90±5.32 24.95±5.34 38.76±3.98 13.04±2.61 95.84±6.64 108.25±8.56 286.34±16.49 176.27±14.24 B組 80 24.86±5.27 24.91±5.37 39.51±3.91 15.08±3.05a 96.16±5.31 106.52±8.36 285.37±15.76 190.18±15.93a C組 80 24.67±5.24 24.74±5.16 38.92±4.02 16.24±3.85ab 95.87±6.29 129.94±9.05ab 287.71±16.34 212.86±16.18ab D組 80 24.75±5.17 24.79±5.21 38.28±3.86 17.52±4.25abc 96.07±6.35 127.21±8.97ab 288.06±16.83 221.59±17.68abc F值 0.031 0.030 1.321 23.624 0.050 158.594 0.460 133.564 P值 0.993 0.994 0.266 ＜0.001 0.985 ＜0.001 0.708 ＜0.001組別 例數(shù)

本研究比較了替格瑞洛與氯吡格雷用藥時(shí)機(jī)對(duì)行PCI的ACS患者的影響，結(jié)果顯示，B組、C組、D組患者TIMI血流分級(jí)3級(jí)、TMP分級(jí)3級(jí)者所占比例低于A組；C組、D組患者CTFC大于A組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心臟血流狀況。本研究結(jié)果顯示，PCI后1、3、6個(gè)月B組、C組、D組患者LVEF低于A組，C組、D組患者LVEF低于B組；PCI后3個(gè)月C組、D組患者LVEDD大于A組、B組；PCI后6個(gè)月B組、C組、D組患者LVEDD大于A組，C組、D組患者LVEDD大于B組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心功能。PRU可反映P2Y12受體抑制劑作用下的血小板剩余活性，其參考范圍為95～207。本研究結(jié)果顯示，B組、C組、D組患者PRU高于A組，C組、D組患者PRU高于B組，D組患者PRU高于C組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后血小板功能。本研究結(jié)果還顯示，PCI后24 h，B組、C組、D組患者血漿CK-MB水平高于A組，C組、D組患者血漿CK-MB水平高于B組，D組患者血漿CK-MB水平高于C組；C組、D組患者血漿Cr水平高于A組、B組；A組、B組患者PCI后90 d內(nèi)并發(fā)癥/不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組、D組，與既往研究結(jié)果一致［15］，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛對(duì)ACS患者PCI后肝腎功能的影響更小，且安全性較高，究其原因可能與替格瑞洛可直接作用于P2Y12受體，且不經(jīng)肝臟代謝、激活有關(guān)。

綜上所述，與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心臟血流狀況、心功能及血小板功能，對(duì)肝腎功能的影響更小，且安全性較高。