耿麗，李興華，安輝，程連房

哮喘亦稱支氣管哮喘，是一種以氣流受限、氣道高反應(yīng)性及慢性氣道炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病，具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作且較難控制等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害患者身心健康，并給患者家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)［1-4］。積極探討哮喘控制不佳的危險(xiǎn)因素有利于及時(shí)針對(duì)性地調(diào)整治療策略以提高治療效果，對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，哮喘控制不佳的危險(xiǎn)因素分析是臨床研究熱點(diǎn)之一，但如何實(shí)現(xiàn)對(duì)哮喘控制不佳的個(gè)體化預(yù)測(cè)是其中的研究難點(diǎn)。列線圖模型可整合相關(guān)危險(xiǎn)因素，具備個(gè)體化預(yù)測(cè)臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的能力［5］。本研究通過分析哮喘控制不佳的危險(xiǎn)因素而建立個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型，以期為臨床制定有針對(duì)性的哮喘控制策略提供指導(dǎo)幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月—2018年1月保定市第一中心醫(yī)院收治的年齡≥14歲哮喘患者280例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組2008年制定的《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）》［6］中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如間質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥等；（2）合并心、肝、腎等重要臟器疾病或惡性腫瘤；（3）門診或住院病歷缺失、臨床資料不完整。根據(jù)哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分將所有患者分為哮喘控制良好組102例，哮喘控制不佳組178例。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 哮喘控制效果判斷標(biāo)準(zhǔn)［1，7］由兩名具有5年以上臨床工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用ACT評(píng)分判斷所有患者哮喘控制效果，以ACT評(píng)分≥20分為哮喘控制良好，ACT評(píng)分＜20分為哮喘控制不佳。

1.3 治療方法 兩組患者均給予吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）和/或長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（long-acting β2-agonists，LABA）規(guī)范治療。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)負(fù)責(zé)收集臨床資料的醫(yī)師進(jìn)行培訓(xùn)并介紹本研究背景與設(shè)計(jì)方案，由醫(yī)師一對(duì)一收集患者相關(guān)信息，并由雙人錄入數(shù)據(jù)以確保信息準(zhǔn)確性。比較兩組患者臨床特征，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙指數(shù)、個(gè)人過敏史（有濕疹、蕁麻疹病史及對(duì)食物、藥物或其他物質(zhì)過敏等）、變應(yīng)性鼻炎發(fā)生情況、哮喘家族史、哮喘相關(guān)居住環(huán)境及規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA情況，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。年齡≥60歲定義為高齡［8］；BMI=體質(zhì)量/身高2，BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖［9］；吸煙指數(shù)（支年）=每日吸煙量（支）×吸煙時(shí)間（年）［10］；變應(yīng)性鼻炎的診斷參照2015年《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）》［11］中的變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；哮喘相關(guān)居住環(huán)境包括家養(yǎng)寵物、家養(yǎng)花草等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；哮喘控制不佳的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。應(yīng)用R軟件（R2.12.2）建立個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型，采用rms程序包建立列線圖預(yù)測(cè)模型。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次以對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，并采用Harrell's C statistic計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）；C-index范圍為0.50～1.00，其中0.50表示無區(qū)分能力，1.00表示區(qū)分度極好，≥0.70表示區(qū)分度可以接受。繪制列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積及其95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 哮喘控制不佳組患者中高齡、肥胖、有變應(yīng)性鼻炎、有哮喘家族史、未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA者所占比例及吸煙指數(shù)高于哮喘控制良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者中男性比例及有個(gè)人過敏史、家養(yǎng)寵物、家養(yǎng)花草者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。族史（賦值：無=0，有=1）、未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA（賦值：否=0，是=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、肥胖、吸煙指數(shù)、變應(yīng)性鼻炎及未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表 2 哮喘控制不佳影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect

表3 哮喘控制不佳影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect

2.2 哮喘控制不佳影響因素的單因素Logistic回歸分析 以哮喘控制不佳（賦值：否=0，是=1）為因變量，以高齡（賦值：否=0，是=1）、男性（賦值：否=0，是=1）、肥胖（賦值：否=0，是=1）、吸煙指數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、個(gè)人過敏史（賦值：無=0，有=1）、變應(yīng)性鼻炎（賦值：無=0，有=1）、哮喘家族史（賦值：無=0，有=1）、家養(yǎng)寵物（賦值：否=0，是=1）、家養(yǎng)花草（賦值：否=0，是=1）、未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA（賦值：否=0，是=1）為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、肥胖、吸煙指數(shù)、變應(yīng)性鼻炎、哮喘家族史及未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 哮喘控制不佳影響因素的多因素Logistic回歸分析 以哮喘控制不佳（賦值：否=0，是=1）為因變量，以高齡（賦值：否=0，是=1）、肥胖（賦值：否=0，是=1）、吸煙指數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、變應(yīng)性鼻炎（賦值：無=0，有=1）、哮喘家

2.4 個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型的建立 將多因素Logistic回歸分析結(jié)果得出的哮喘控制不佳的危險(xiǎn)因素引入R軟件，建立個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型，其中高齡為46.4分，肥胖為44.9分，吸煙指數(shù)得分=每年吸煙支數(shù)×6.6/80支年，變應(yīng)性鼻炎為58.2分，未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+ LABA為29.8分；各變量得分之和為總評(píng)分，對(duì)應(yīng)在哮喘控制不佳風(fēng)險(xiǎn)軸上的點(diǎn)即為哮喘控制不佳風(fēng)險(xiǎn)，詳見圖1。

2.5 列線圖模型對(duì)哮喘控制不佳的預(yù)測(cè)價(jià)值 Bootstrap法檢驗(yàn)結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的C-index為0.769（見圖2）；繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的曲線下面積為0.893〔95%CI（0.855，0.930），見圖3〕。

3 討論

近年來，我國(guó)哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)［1］，雖然目前哮喘規(guī)范化治療已在全國(guó)范圍內(nèi)大力推廣，但哮喘總體控制水平仍不容樂觀。蘇楠等［12］通過對(duì)我國(guó)8省市哮喘患者控制水平進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，59.5%的患者哮喘控制不佳。本研究納入了保定市第一中心醫(yī)院近3年收治的哮喘患者280例，其中哮喘控制不佳者178例，占63.57%。哮喘控制不佳一方面可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮喘反復(fù)發(fā)作等臨床癥狀，降低患者日常生活質(zhì)量；另一方面可造成氣道重塑、氣道不可逆性狹窄及肺功能不可逆性損傷，且與患者近、遠(yuǎn)期不良預(yù)后密切相關(guān)［13］。因此，明確哮喘控制不佳的危險(xiǎn)因素對(duì)指導(dǎo)臨床制定有針對(duì)性的治療策略、提高哮喘控制水平具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

圖1 個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型Figure 1 Individualized Predictive Nomogram Model for poor asthma control effect

圖 2 列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的Bootstrap法檢驗(yàn)結(jié)果Figure 2 Bootstrap test results of Nomogram Model in predicting poor asthma control effect

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的ROC曲線Figure 3 ROC curve for Nomogram Model in predicting poor asthma control effect

以量化指標(biāo)實(shí)現(xiàn)對(duì)哮喘控制不佳的個(gè)體化預(yù)測(cè)仍是目前哮喘領(lǐng)域研究難題之一。列線圖模型可整合相關(guān)危險(xiǎn)因素并將多因素Logistic回歸分析結(jié)果量化、圖形化、可視化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床事件的個(gè)體化預(yù)測(cè)［14］。國(guó)內(nèi)外研究表明，列線圖模型可用于預(yù)測(cè)對(duì)比劑所致急性腎損傷、丙型肝炎所致肝纖維化、急性胰腺炎患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受等風(fēng)險(xiǎn)［15-17］，但尚未見關(guān)于個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型的研究報(bào)道。

本研究通過單因素、多因素Logistic回歸分析結(jié)果證實(shí)，高齡、肥胖、吸煙指數(shù)、變應(yīng)性鼻炎及未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，繼而基于以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了國(guó)內(nèi)首個(gè)個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型，其中高齡為46.4分、肥胖為44.9分、吸煙指數(shù)得分=每年吸煙支數(shù)×6.6/80支年（即吸煙指數(shù)每增加80支年則列線圖模型相應(yīng)增加6.6分）、變應(yīng)性鼻炎為58.2分、未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+ LABA為29.8分，直觀地展示了各獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)哮喘控制不佳的影響程度。分析其原因如下：（1）高齡患者免疫功能下降，易因呼吸道感染而導(dǎo)致呼吸道黏膜上皮細(xì)胞損傷及氣道高反應(yīng)性，且高齡患者β受體功能低下、迷走神經(jīng)張力較高，因此哮喘控制難度增大［18］。（2）肥胖對(duì)氣道壁的機(jī)械性有負(fù)性影響，可造成氣道阻力增大，降低哮喘治療反應(yīng)性，進(jìn)而導(dǎo)致難治性哮喘等［19］。（3）吸煙可導(dǎo)致呼吸道黏膜上皮細(xì)胞損傷，通過增加白介素13的表達(dá)和分泌而增加氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而減弱哮喘治療藥物療效，導(dǎo)致哮喘控制不佳［20］。（4）變應(yīng)性鼻炎與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可導(dǎo)致哮喘控制難度增加［21］。（5）未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA可導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作［22］。

本研究采用Bootstrap法對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其C-index為0.769，表明列線圖模型具有良好的區(qū)分度與精準(zhǔn)度；通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的曲線下面積為0.893，對(duì)哮喘控制不佳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。根據(jù)列線圖模型可計(jì)算出每例哮喘患者的哮喘控制不佳風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)，如某哮喘患者年齡為65歲（得分=46.4分）、肥胖（得分=44.9分）、吸煙指數(shù)為600支/年（得分=49.5分）、無變應(yīng)性鼻炎（得分=0分）且未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA（得分=29.8分），則其列線圖模型總評(píng)分為170.6分，對(duì)應(yīng)的哮喘控制不佳風(fēng)險(xiǎn)為0.82，即該例患者哮喘控制不佳的風(fēng)險(xiǎn)為82%，應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注并及時(shí)調(diào)整哮喘控制策略，以提高哮喘控制效果。

綜上所述，高齡、肥胖、吸煙指數(shù)、變應(yīng)性鼻炎及未規(guī)范應(yīng)用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于以上危險(xiǎn)因素建立的個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型具有良好的準(zhǔn)確度與區(qū)分度，對(duì)臨床制定有針對(duì)性的哮喘控制方案具有指導(dǎo)意義；但本研究為單中心研究且樣本量較小，納入的觀察指標(biāo)尚不夠系統(tǒng)、全面，個(gè)體化預(yù)測(cè)哮喘控制不佳的列線圖模型應(yīng)用效果仍有待進(jìn)行多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證，不斷完善。