洪二春，戴李華，王海嶸，陳 淼

0 引 言

腦卒中因其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率而倍受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[1-2]。最新資料顯示，我國(guó)卒中年死亡率為0.12%，在存活的患者中超過65%留下了不同程度的殘疾，對(duì)患者家庭、患者本人及我國(guó)的衛(wèi)生資源造成沉重的負(fù)擔(dān)[3]。其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占腦卒中患者的80%[4]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是目前國(guó)際指南廣泛推薦的靜脈溶栓藥物。靜脈溶栓后出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)直接影響患者的預(yù)后。凝血功能及血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是目前公認(rèn)與血栓性疾病及出血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。如果在靜脈溶栓前通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來預(yù)估AIS患者的出血轉(zhuǎn)化及功能恢復(fù)情況，有針對(duì)性地對(duì)患者及家屬進(jìn)行宣教，讓患者及家屬可以根據(jù)自身情況作出正確抉擇，將具有重要的指導(dǎo)意義。本研究針對(duì)AIS靜脈溶栓患者的凝血功能及TEG相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究，以期從中找出對(duì)靜脈溶栓預(yù)后最具有預(yù)警價(jià)值的標(biāo)志物，為急診醫(yī)師決策提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析2010年1月1日至2017年8月31日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院就診并接受靜脈注射rt-PA溶栓治療的AIS患者。入選及排除標(biāo)準(zhǔn)參照2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)及溶栓指南[5]；數(shù)據(jù)丟失及接受靜脈溶栓后血管內(nèi)機(jī)械治療者排除。收集所有入選病例就診時(shí)的一般信息(年齡、性別、吸煙史等)、既往史(糖尿病史、高血壓史、冠心病史、腦卒中史、陣發(fā)/永久性房顫史等)、就診時(shí)情況[發(fā)病-治療時(shí)間(onset-to-needle time，ONT)、就診時(shí)血壓、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NHISS)評(píng)分等]等臨床資料，以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括凝血功能全套[活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間、D-D二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、抗凝血酶活性測(cè)定]、血小板計(jì)數(shù)、TEG[反應(yīng)時(shí)間(TEG-R)、凝集時(shí)間(TEG-K)、凝集塊形成速率(TEG-ANGLE)、最大振幅(TEG-MA)、凝血綜合指數(shù)(TEG-CI)和預(yù)測(cè)在MA值確定后30 min內(nèi)血凝塊將要溶解的百分比(TEG-EPL)]。

1.2靜脈溶栓治療rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%藥物溶于100 mL等滲鹽水，持續(xù)靜脈滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)①入院時(shí)神經(jīng)功能損害采用NHISS評(píng)估。②在發(fā)病溶栓后12個(gè)月時(shí)由研究人員電話隨訪神經(jīng)功能恢復(fù)情況并采用改良Rankin評(píng)分(modified Rankin scale，mRS)對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。分為預(yù)后良好組(mRS≤1)及預(yù)后不良組(mRS>1)。③靜脈溶栓后12個(gè)月時(shí)由研究人員電話隨訪患者出現(xiàn)sICH、心腦血管事件再發(fā)及死亡情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，若樣本資料分布符合正態(tài)性，則連續(xù)性計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差，兩樣本比較用t檢驗(yàn)；若樣本資料分布不符合正態(tài)性，則連續(xù)性計(jì)量資料采用中值(四分位距)表示，兩樣本比較用秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney)。分類資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。以單因素分析中P<0.05的變量即具有風(fēng)險(xiǎn)影響的因素為自變量，預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果為因變量，采用非條件二分類logistic逐步回歸分析，結(jié)果表達(dá)為比值比(OR)值及95%置信區(qū)間。根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的敏感性及特異性繪制ROC曲線，計(jì)算約登指數(shù)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)共納入靜脈注射rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療的AIS患者362例，其中預(yù)后良好組278例，預(yù)后不良組84例；其中預(yù)后良好組和預(yù)后不良組出現(xiàn)sICH分別是2例(0.72%)、9例(10.71%)，心腦血管事件再發(fā)3例(1.08%)、4例(4.76%)，死亡1例(0.36%)、9例(10.71%)，因例數(shù)過少無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，故后續(xù)數(shù)據(jù)只對(duì)mRS評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析結(jié)果顯示，2組患者年齡、入院NIHSS評(píng)分、TEG-ANGLE、TEG-MA、D-D二聚體、FDP、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1靜脈溶栓AIS患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

項(xiàng)目預(yù)后良好組(n=278)預(yù)后不良組(n=84)P值基線資料 年齡(歲)64.3±9.969.0±9.480.000 性別(男/女)183/9544/400.031 吸煙史[n(%)]94(33.81)23(27.38)0.249既往史[n(%)] 高血壓病183(65.83)59(70.24)0.453 腦卒中病史15(5.40)7(8.33)0.325 冠心病46(16.55)10(11.90)0.271 心房顫動(dòng)56(20.14)28(33.33)0.023 糖尿病54(19.42)22(26.19)0.211靜脈溶栓前臨床指標(biāo) 入院NIHSS評(píng)分6.0(5.0～9.0)9.0(5.0～14.0)0.000 ONT(min)175.13±64.83180.54±70.760.513入院實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) TEG-R(min)30.78±41.4441.08±45.620.075 TEG-K(min)28.40±43.0038.88±47.350.081 TEG-ANGLE(deg)70.75±18.8477.01±18.840.010 TEG-MA(mm)70.23±18.5776.74±18.510.006 TEG-CI28.34±45.1239.09±48.490.081 TEG-EPL(%)26.26±43.6036.68±47.660.079 APTT(s)31.09±6.3830.60±5.060.466 凝血酶時(shí)間(s)14.71±5.5814.64±4.100.904 D-D二聚體(mg/L)1.04±8.372.96±15.140.027 FDP(mg/L)3.55±12.999.69±26.380.042 INR1.40±5.891.04±0.160.584 凝血酶原時(shí)間(s)11.57±6.2611.44±1.900.856 纖維蛋白原(g/L)3.07±0.783.30±0.880.026 抗凝血酶活性測(cè)定(%)95.13±16.5796.13±16.530.629 血小板計(jì)數(shù)(×109/L)197.08±59.57207.95±71.330.026

2.2與AIS靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評(píng)分、FDP及TEG-MA增高和高齡是AIS患者靜脈溶栓后12個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2AIS患者靜脈溶栓后12個(gè)月與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

因素βWalsOR值(95%CI)P值FDP0.0134.3391.013(1.001～1.026)0.037TEG-MA0.0207.4451.020(1.006～1.035)0.006年齡0.0448.9381.045(1.015～1.076)0.003入院NIHSS評(píng)分0.09511.2511.099(1.040～1.162)0.001常量-6.52529.1740.0010.000

2.3FDP及TEG-MA對(duì)AIS患者rt-PA靜脈溶栓12個(gè)月預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值對(duì)FDP及TEG-MA進(jìn)行ROC曲線分析，顯示曲線下面積分別為0.619(95%CI:0.548～0.691；P=0.037)、0.615(95%CI:0.546～0.685；P=0.035)。約登指數(shù)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)DP的臨界值為1.33 mg/L(敏感性63.2%，特異性59.5%)、TEG-MA的臨界值為65.25 mm(敏感性56.8%，特異性67.1%)。見圖1。

圖1 FDP及TEG-MA與靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)性的ROC曲線

3 討 論

AIS是目前第一大致殘及第二大致死疾病，主要病理變化為動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)斑塊脫落、血管內(nèi)皮損傷、栓子脫落等原因激活凝血過程導(dǎo)致了顱內(nèi)動(dòng)脈堵塞；而靜脈溶栓治療則是通過激活纖溶從而溶解血栓開通閉塞血管的過程。一系列病理變化過程中伴隨著凝血和纖溶相關(guān)參數(shù)的異常[6-7]，通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定，以期于治療前判斷靜脈溶栓預(yù)后，將對(duì)靜脈溶栓具有指導(dǎo)意義，目前關(guān)于凝血功能及TEG與卒中相關(guān)性的研究較多，但在預(yù)測(cè)靜脈溶栓后預(yù)后的研究未見報(bào)道。

FDP是反應(yīng)凝血與纖維蛋白溶解功能的分子標(biāo)志物[8-10]，其含量的變化能反映腦組織損傷的程度，可作為AIS患者預(yù)后評(píng)估及指導(dǎo)治療的可靠標(biāo)志。有研究表明梗死面積大的患者其FDP含量高于梗死面積較小者[11]，說明神經(jīng)損傷程度與機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的異常改變程度可能成正相關(guān)。本研究證實(shí)靜脈溶栓后12個(gè)月預(yù)后良好者的FDP中位數(shù)明顯低于預(yù)后不良者，相關(guān)性分析明確了FDP的增高與靜脈溶栓預(yù)后不良呈正相關(guān)。同時(shí)對(duì)FDP的特異性及敏感度進(jìn)行分析，確立了約登指數(shù)最大值時(shí)所對(duì)應(yīng)的臨界值為1.33 mg/L，F(xiàn)DP越高預(yù)后越差。

TEG技術(shù)是根據(jù)凝血過程中凝血塊的黏彈性變化所繪制出的圖像，可以對(duì)血小板聚集、血凝形成、纖維溶解等過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[12-14]。近年來廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病的診斷、預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸和評(píng)估嚴(yán)重程度；指導(dǎo)溶栓和抗凝治療；指導(dǎo)抗血小板治療及療效評(píng)估方面[15-16]。

MA值反映血凝塊絕對(duì)強(qiáng)度和血凝塊形成的穩(wěn)定性，主要受纖維蛋白及血小板質(zhì)量和數(shù)量的影響，其中血小板的作用比纖維蛋白大[17]。腦卒中發(fā)生后經(jīng)過一系列病理變化過程，結(jié)果使內(nèi)源性和纖溶系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，因而眾多研究證實(shí)MA與卒中密切相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)與卒中一年后的神經(jīng)功能缺損程度顯著相關(guān)[14,18]；本研究結(jié)果得出MA與卒中患者靜脈溶栓1年后的預(yù)后顯著相關(guān)；MA越高，預(yù)后越差，臨界值為65.25 mm。本研究沒有在MA的兩個(gè)主要影響因素—纖維蛋白及血小板中找到其與預(yù)后的相關(guān)性，說明MA是更加敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以為臨床醫(yī)師做出判斷，提供參考。

本研究在分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的同時(shí)，對(duì)AIS患者的基線資料也進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者年齡及入院時(shí)NIHSS評(píng)分與預(yù)后密切相關(guān)，年齡越大，NIHSS評(píng)分越高，預(yù)后越差。這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相一致[19-24]。本研究為單中心回顧性研究，且得出的陽性結(jié)果曲線下面積及約登指數(shù)的敏感性特異性均不夠理想，可能與影響卒中預(yù)后的因素眾多有關(guān)，有待深入研究證實(shí)。綜上所述，急診醫(yī)師在靜脈溶栓前可將患者的FDP及TEG-MA指標(biāo)納入預(yù)后評(píng)估因素當(dāng)中，兩指標(biāo)數(shù)值越大預(yù)后越差，預(yù)測(cè)價(jià)值FDP略優(yōu)于TEG-MA。同時(shí)結(jié)合患者年齡及入院時(shí)NIHSS評(píng)分，可以更加全面的預(yù)測(cè)患者預(yù)后。