趙明飛 魏麗坤 韓 珊 李美玲 宋學(xué)茹

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(300052)

隨著輔助生殖技術(shù)不斷發(fā)展越來越多的不孕夫婦獲得了后代。體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)過程需要大劑量應(yīng)用促排卵藥物及雌、孕激素,IVF/ICSI-ET的安全性問題一直是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注點(diǎn)。本研究對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖中心近16年來助孕患者進(jìn)行隨訪和分析,了解助孕人群的腫瘤發(fā)生情況,探討不同助孕方式對腫瘤發(fā)生的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取1999年1月1日—至2015年12月31日就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖中心的助孕女性2398例為研究對象,均經(jīng)1個(gè)或多個(gè)IVF/ICSI-ET周期治療,或行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)。排除不孕前合并各系統(tǒng)腫瘤及癌前病變患者。

1.2 研究方法

電話隨訪患者助孕后至今的身體健康狀況,收集所有入選患者的下列資料,建立數(shù)據(jù)庫:①一般情況,年齡、不孕年限、不孕病因、月經(jīng)情況;②助孕過程,COS周期數(shù)、取卵周期數(shù)、促性腺激素(Gn)總用量、h CG日雌二醇(E2)水平、黃體支持總雌激素用量、孕激素用量及助孕結(jié)局;③腫瘤發(fā)生者,腫瘤的類型、治療情況及目前病情。比較IVF/ICSI組與IUI組患者的一般情況及惡性腫瘤發(fā)生情況;對比腫瘤患者與非腫瘤患者之間的差異;以5年作為界限,將助孕患者分為兩組,即不孕年限≥5年組及＜5年組,比較不孕年限與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料 用藥量表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行比較;計(jì)數(shù)資料用率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。p＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

成功隨訪2167人,包括IVF/ICSI組1796例,IUI組371例,隨訪率90.4%;共發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤13例,發(fā)生率0.6%。其中IVF/ICSI治療組10例,包括乳腺癌5例,甲狀腺癌3例,子宮內(nèi)膜癌1例,惡性淋巴癌1例;IUI治療組3例,發(fā)生率0.8%,包括乳腺癌1例,甲狀腺癌1例,子宮內(nèi)膜癌1例。兩組患者初診年齡及不孕年限有差異(p＜0.05),見表1。IVF/ICSI組發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤10例(0.6%),IUI組惡性腫瘤3例(0.8%),兩組患腫瘤比例未見差異(χ2＝0.327,P＝0.476)。

表1 兩組一般情況比較

表1 兩組一般情況比較

項(xiàng) 目 IVF/ICSI組(n＝1796人)IUI組(n＝371人) t P初診年齡(歲) 32.1±4.6 31.6±4.3 2.03 0.043現(xiàn) 年 齡 (歲 ) 36.9±5.1 37.8±5.5 2.99 0.003 Gn 總 量 (支 ) 53.9±38.9 2.31±5.6 53.14 ＜0.001不 孕 年 限 3.7±2.9 3.3±2.6 2.64 0.008助孕周期(個(gè)) 2.1±1.3 2.1±1.3 0.16 0.875

2.2 助孕干預(yù)后各年限組惡性腫瘤發(fā)生情況

距助孕治療年限＞10年134例,發(fā)生惡性腫瘤1例(0.7%);5～10年492例,發(fā)生惡性腫瘤2例(0.4%);＜5年1541例,發(fā)生惡性腫瘤10例(0.6%)。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝0.419,P＝0.698)。

2.3 不孕年限各組惡性腫瘤發(fā)生情況

13例惡性腫瘤中不孕年限≥5年發(fā)生惡性腫瘤6例(1.3%,469例);不孕年限＜5年發(fā)生惡性腫瘤7例(0.4%,1698例)。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝4.633,P＝0.042)。

2.4 年齡各組惡性腫瘤發(fā)生情況

對象平均年齡36.9歲,其中≥36歲組827例,發(fā)生惡性腫瘤11例(1.3%);＜36歲組1327l例,發(fā)生惡性腫瘤2例(0.2%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝11.64,P＝0.01)。

3 討論

Hamont等[1]研究顯示,行IVF-ET治療的婦女宮頸病變的發(fā)生率較正常人群顯著升高。另有研究認(rèn)為不孕癥婦女卵巢癌合并乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率2～3倍于一般婦女[2],所以有人提出不孕癥女性是腫瘤發(fā)生的“高危人群”[3-4]。

Gn學(xué)說提出卵泡持續(xù)暴露于內(nèi)源性和外源性Gn的環(huán)境可直接導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生,同時(shí)隨Gn增高的E2可能有致癌作用[5]。Frei mann等[6]發(fā)現(xiàn)飽和濃度的Gn刺激可以大幅度提高編碼表調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白的基因,兩者可以連接并激活表皮生長因子受體和ERBB4,這與多種腫瘤,如乳腺癌、卵巢癌、內(nèi)膜癌以及其他非生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。因此理論上來講,暴露于大量的Gn和雌激素會增加女性生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但助孕治療是否增加惡性腫瘤的發(fā)生目前尚無定論。2013年Siristatidis等[7]的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為,當(dāng)排除不孕癥因素后,IVF-ET與婦科相關(guān)腫瘤,如子宮頸癌、卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高無明顯相關(guān)性。2013年,一項(xiàng)納入746 455例研究對象的研究也認(rèn)為,IVF治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著相關(guān)性[8]。最近的一項(xiàng)隊(duì)列研究認(rèn)為,應(yīng)用氯米芬助孕治療似乎增加了卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),尤其在未生育婦女中,而對大多數(shù)癌癥的發(fā)生無影響,對于一些腫瘤,包括乳腺、甲狀腺,風(fēng)險(xiǎn)有一些升高[9]。

雖然IVF/ICSI組較IUI組用藥量大且作用時(shí)間久,血清E2表達(dá)數(shù)十倍于生理劑量,但本研究結(jié)果顯示,兩組腫瘤發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即兩種不同助孕干預(yù)方式其腫瘤發(fā)生情況無差異。本研究不孕年限長的助孕患者惡性腫瘤發(fā)生率顯著高于不孕年限相對短者,而不孕本身如免疫因素、炎癥、焦慮、負(fù)面情緒等與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[10-11],因此本研究可為不孕本身為相關(guān)腫瘤高危因素提供參考依據(jù)。

本研究存在一定局限性,如隨訪年限尚短,患病例數(shù)較少,平均年齡36.9歲。惡性腫瘤的高發(fā)年齡為50～60歲[12],本研究大部分患者沒有達(dá)到腫瘤高發(fā)年齡,且惡性腫瘤患者均存活,目前病情平穩(wěn),因此本文結(jié)果僅為不孕患者的助孕安全性提供參考依據(jù),對助孕患者仍需要更長時(shí)間密切的隨訪。