李 昕 于曉蘭 徐 陽 尚 鶄 王 寧 薛 晴

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科(100034)

體外受精—胚胎移植術(shù)(IVF-ET)是治療不孕癥的重要手段,其成功率約30%～40%[1]。在IVFET治療中≥2個周期的優(yōu)質(zhì)胚胎種植失敗稱為反復(fù)種植失敗(RIF),發(fā)生率約為10%[2],是影響IVF-ET成功率的主要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)25%～50%RIF患者存在宮腔形態(tài)異?；蜃訉m內(nèi)膜病理性改變[3],影響胚胎著床,故RIF患者再次胚胎種植前進(jìn)行宮腔鏡檢查可能成為提高妊娠率的重要手段[4-6]。本研究探討RIF患者宮腔病變類型及宮腔鏡檢查對再次移植胚胎妊娠結(jié)局的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料

本研究納入2014年1月—2017年12月在北京大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心行IVF-ET種植失敗連續(xù)≥2次(包塊新鮮周期與凍融周期)并接受宮腔鏡檢查術(shù)的患者。所有患者每次IVF-ET周期中均種植至少1枚優(yōu)質(zhì)胚胎(根據(jù)Peter卵裂期胚胎評分系統(tǒng))。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡≥40歲;體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2;子宮腺肌病、黏膜下子宮肌瘤;輸卵管積水;易栓癥、抗磷脂綜合征;既往反復(fù)流產(chǎn)史。

1.2 宮腔鏡檢查方法及治療措施

所有患者均接受丙泊酚靜脈麻醉,采用日本奧林巴斯纖維宮腔鏡(型號HYF-XP)及攝像系統(tǒng),于月經(jīng)干凈后3～7d行宮腔鏡檢查。探查宮腔形態(tài),內(nèi)膜顏色、厚度,雙側(cè)輸卵管開口及宮頸管。如發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜贅生物行贅生物摘除術(shù);宮腔粘連患者行粘連分離。宮腔畸形(縱隔子宮)患者行子宮縱隔切除術(shù);慢性子宮內(nèi)膜炎患者術(shù)后口服頭孢替安聯(lián)合甲硝唑治療2周;子宮內(nèi)膜不典型性增生患者術(shù)后口服醋酸甲羥孕酮片治療6個月,停藥后再次接受宮腔鏡檢查留取子宮內(nèi)膜病理。對于宮腔正?；颊咻p柔搔刮宮腔2周。所有宮腔組織均行病理檢查,術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

1.3 胚胎移植方案

所有入組患者均在宮腔鏡檢查明確診斷并接受相應(yīng)治療后盡快接受凍融胚胎或新鮮胚胎移植,再次接受胚胎移植時至少有1個優(yōu)質(zhì)胚胎。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、宮腔粘連、慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮縱隔等宮腔鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦科內(nèi)鏡學(xué)》[7]及術(shù)后病理。觀察所有患者再次胚胎移植術(shù)后胚胎種植率及臨床妊娠率。胚胎種植率＝總孕囊數(shù)/移植總胚胎數(shù);臨床妊娠率＝臨床妊娠數(shù)/總移植數(shù)。移植后28d陰道超聲探及胎囊及原始胎心搏動診斷為臨床妊娠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)比較

本研究共納入118例患者,所有患者均接受宮腔鏡檢查。宮腔正常者57例(A組),宮腔異常者61例(B組),檢出率為51.7%;宮腔異?；颊咧凶訉m內(nèi)膜息肉40例(B1組),其它異常共21例(B2組),其中宮腔粘連13例,宮腔形態(tài)異常3例(鞍形子宮1例,縱隔子宮2例),子宮內(nèi)膜不典型增生2例,慢性子宮內(nèi)膜炎3例,所有患者均未發(fā)生子宮穿孔、感染、水中毒等并發(fā)癥。3組患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕比例、竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)激素水平、不孕原因差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 3組臨床特征比較

2.2 再次胚胎移植臨床結(jié)局比較

所有入組患者均在病理診斷明確且接受相應(yīng)治療后接受胚胎移植,其中子宮內(nèi)膜非典型性增生患者再次接受胚胎移植前復(fù)查子宮內(nèi)膜病理結(jié)果正常。所有患者均移植D3的胚胎。3組患者再次胚胎移植時,新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植周期比例、移植胚胎數(shù)目、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量、內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜準(zhǔn)備方案和促排卵方案差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組異位妊娠3例,臨床妊娠25例,其中雙胎妊娠4例,單胎妊娠19例,早孕期胎停育2例。B組異位妊娠1例,臨床妊娠22例,其中雙胎4例,單胎15例,三胎1例,早孕期胎停育2例;C組臨床妊娠3例,其中雙胎1例,單胎2例。A組種植率、臨床妊娠率與B1組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝1.02,P＝0.312;χ2＝1.17,P＝0.280),但A組及B1組的胚胎種植率和臨床妊娠率明顯高于B2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝7.43,P＝0.024;χ2＝9.45,P＝0.009)(表2)。B2組宮腔粘連患者13例,術(shù)后妊娠2例;子宮內(nèi)膜增生2例,術(shù)后妊娠1例;宮腔形態(tài)異常3例和慢性子宮內(nèi)膜炎3例均未妊娠。

表2 3組再次胚胎移植情況及臨床結(jié)局

3 討論

目前RIF診斷標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一。Yoshioka等[8]認(rèn)為排除卵巢早衰(FSH≤15 U/L)且經(jīng)歷≥4次的胚胎移植而未妊娠者診斷為RIF;Tan等[9]認(rèn)為RIF指經(jīng)歷2～6個IVF-ET周期,移植10個以上高質(zhì)量胚胎仍未妊娠;Hosseini等[10]提出經(jīng)歷≥2次移植周期失敗,且每周期至少移植1枚優(yōu)質(zhì)胚胎,稱為反復(fù)種植失敗。根據(jù)本院生殖中心患者的年齡狀況,目前采用Hosseini等學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為連續(xù)≥2次胚胎移植失敗,且每次至少移植1枚優(yōu)質(zhì)胚胎仍未獲得著床即診斷為RIF。

RIF病因復(fù)雜,胚胎質(zhì)量及發(fā)育潛能欠佳、子宮內(nèi)膜容受性差、母體的免疫、心理因素異常及移植操作不當(dāng)?shù)染锌赡芤餜IF的發(fā)生[11]。研究發(fā)現(xiàn),RIF患者多存在宮腔形態(tài)及子宮內(nèi)膜異常改變,如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異常增生、子宮內(nèi)膜粘附因子及細(xì)胞因子改變等,均可降低子宮內(nèi)膜容受性,影響胚胎著床[12]。然而,常規(guī)的陰道超聲及子宮輸卵管造影無法準(zhǔn)確判斷宮腔情況,既往數(shù)據(jù)顯示79.3%陰道超聲及子宮輸卵管造影陰性的RIF患者,經(jīng)宮腔鏡手術(shù)后發(fā)現(xiàn)宮腔形態(tài)及子宮內(nèi)膜存在異常病變[13]。宮腔鏡是評價子宮內(nèi)膜最準(zhǔn)確的方法,能夠在胚胎移植前較為準(zhǔn)確的評估RIF患者宮腔情況[14-15]。同時還可術(shù)中對宮腔異常進(jìn)行處理,術(shù)后并發(fā)癥少[16-17]。2015年Gao等[13]一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),接受宮腔鏡檢查的RIF患者發(fā)現(xiàn)宮腔異常為37.1%,術(shù)后妊娠率為41.9%。胡肖玲等[18]對胚胎種植失敗患者再次種植前行宮腔鏡檢查,發(fā)現(xiàn)宮腔、子宮內(nèi)膜異常的發(fā)生率為84.4%,處理宮腔病變后再次接受凍融胚胎移植的臨床妊娠率(43.8%)顯著高于未進(jìn)行宮腔鏡檢查而直接進(jìn)行凍融胚胎移植患者(29.4%)。本資料顯示RIF患者接受宮腔鏡檢查后,宮腔異常的檢出率為51.7%,再次移植胚胎后臨床妊娠率為42.4%。多項(xiàng)研究也證明宮腔鏡檢查可以提高RIF患者再次胚胎移植的妊娠率,建議將宮腔鏡應(yīng)作為RIF患者常規(guī)檢查[6,10]。

2018年,Cao等[19]針對RIF患者分析發(fā)現(xiàn),異常病變發(fā)生率最高為子宮內(nèi)膜息肉。本研究中,共有61例患者存在宮腔異常,其中子宮內(nèi)膜息肉占異常發(fā)現(xiàn)的65.6%。子宮內(nèi)膜息肉對胚胎植入造成不利影響,而宮腔鏡下內(nèi)膜息肉切除術(shù)可促進(jìn)RIF患者再次IVF-ET時的胚胎著床[20]。我們發(fā)現(xiàn)宮腔鏡治療后子宮內(nèi)膜息肉患者,再次接受胚胎移植臨床妊娠率達(dá)55%,證實(shí)子宮內(nèi)膜息肉患者經(jīng)手術(shù)治療后妊娠率顯著提高。

宮腔鏡檢查能全面評估宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜分布及損傷程度,是診斷宮腔粘連的首選方法[21]。宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)是治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,可以分離、切除瘢痕組織,恢復(fù)宮腔解剖結(jié)構(gòu),有效保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜從而有利于胚胎著床。朱一萍等[20]報道RIF患者宮腔粘連分離術(shù)后臨床妊娠率為18.2%,本研究中宮腔粘連患者13例,術(shù)后妊娠2例,臨床妊娠率15.4%,與既往報道相似。

對于子宮內(nèi)膜息肉以外的其它宮腔病變,宮腔鏡手術(shù)也可以機(jī)械性清除不規(guī)則增生、去除局部病灶、恢復(fù)宮腔形態(tài)從而提高子宮內(nèi)膜容受性[22]。本研究中宮腔粘連13例,宮腔形態(tài)異常3例,子宮內(nèi)膜增生2例,慢性子宮內(nèi)膜炎3例,均接受宮腔鏡手術(shù)治療,但術(shù)后僅有3例獲得臨床妊娠,說明除子宮內(nèi)膜息肉外的其它宮腔異常病變,盡管接受相應(yīng)臨床處理但再次移植胚胎臨床結(jié)局仍不理想。由于本研究樣本例數(shù)有限,仍需待大樣本研究證實(shí)。

綜上所述,RIF與宮腔病變高度相關(guān);RIF患者最常見的病理類型為子宮內(nèi)膜息肉,較宮腔其它病變,宮腔鏡手術(shù)能夠提高伴有子宮內(nèi)膜息肉的RIF患者臨床妊娠率。