張 靜 劉文枝 雷龍濤

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院(450007)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性生殖內(nèi)分泌代謝功能紊亂所致的排卵障礙性婦科疾病,育齡女性為高發(fā)[1]。以長(zhǎng)期無排卵或稀發(fā)排卵、胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥(HI)、高雄激素血癥(HA)、月經(jīng)紊亂等為主要特征,部分患者還可繼發(fā)糖尿病、高脂血癥等,重則將影響排卵功能而誘發(fā)不孕[2]。當(dāng)合并2型糖尿病(T2DM)時(shí),內(nèi)分泌代謝紊亂及IR較為明顯,而IR作為代謝綜合征的核心,成為臨床治療該病的關(guān)鍵[3]。炔雌醇環(huán)丙孕酮是臨床治療PCOS的常用藥物,能夠提高患者的排卵率和妊娠率,但也可導(dǎo)致IR加重而進(jìn)一步影響脂代謝。臨床應(yīng)用二甲雙胍輔助治療以改善或糾正IR,但效果有限。本研究對(duì)PCOS不孕伴T2DM患者采用環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療,獲得顯著療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2017年6月在本院就診的PCOS不孕伴T2DM患者88例作為研究對(duì)象。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),受試者均自愿知情并簽署知情同意書。患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①PCOS診斷符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],經(jīng)臨床癥狀、體征及婦科超聲檢查確診;②T2DM診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)確診;③排除配偶及其他影響因素,夫妻雙方未避孕1年以上未成功受孕診斷為不孕癥;④年齡20～35歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他因素誘發(fā)HI者;②合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形、輸卵管積水、子宮內(nèi)膜炎、宮腔粘連等其他婦科疾病者;③合并庫欣綜合征、甲狀腺功能障礙、肝腎功能障礙、影響性激素水平的腫瘤等;④近期接受激素治療者;⑤初潮時(shí)間在近3年內(nèi)者。

1.3 治療方法

兩組對(duì)象在月經(jīng)周期第3d開始予以炔雌醇環(huán)丙孕酮片(每片含2 mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.035 mg炔雌醇)口服,1片/d,連續(xù)服用21d后停藥。在撤退性出血第5d開始,對(duì)照組予以二甲雙胍口服,500 mg/次,3次/d;觀察組予以吡格列酮口服,15 mg/次,2次/d。兩組連續(xù)服用21d后停藥,并于下次撤退性出血第5d開始進(jìn)入第二療程,治療3個(gè)療程。第4個(gè)周期經(jīng)期停藥撤退性出血時(shí)或月經(jīng)第5d開始予以促排卵,即予以克羅米芬(50～150)mg/d口服,連續(xù)服用5d;第10d行B超檢查評(píng)價(jià)卵泡大小,如優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm或2個(gè)及以上卵泡直徑≥16 mm時(shí),則加用人絨毛膜促性腺激素(h CG)肌注,(5000～10000)IU/d,隔日指導(dǎo)患者同房。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前及治療3個(gè)周期后進(jìn)行臨床檢查。①一般體格檢查:晨起測(cè)量患者的身高、體重、腰圍與臀圍,計(jì)算體重指數(shù)(BMI,kg/m2);計(jì)算腰臀比(WHR)。②代謝指標(biāo):晨取空腹靜脈血5 ml離心取血清標(biāo)本置于-20℃冰箱中保存待測(cè)。采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定糖脂代謝指標(biāo),包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(Hb Alc);采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS);采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)＝(FBG×FINS)/22.5,計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)＝20×FINS/(FPG-3.5)。③激素測(cè)定:于月經(jīng)周期3～7d晨取空腹靜脈血5 ml,采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清性激素指標(biāo),包括雌二醇(E2)、黃體生成素(L H)、促卵泡激素(FSH)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、睪酮(T)、雄烯二酮(A2),計(jì)算L H/FSH比值,計(jì)算游離雄激素指數(shù)(FAI)＝T(n mol/L)×100/SHBG(n mol/L)。④超聲檢查:月經(jīng)第3～5d采用美國(guó)GE彩色多普勒超聲診斷儀經(jīng)陰道超聲檢查卵泡數(shù)目、最大卵巢包膜厚度、最大卵泡直徑,并以橢圓球體積公式近似計(jì)算卵巢體積(ml)＝0.5×長(zhǎng)(mm)×寬 mm)×厚(mm)。⑤隨訪:治療后定期門診復(fù)查和電話隨訪6個(gè)月,統(tǒng)計(jì)患者建立正常月經(jīng)周期率、排卵率、自然妊娠率和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以ˉx±s表示,比較經(jīng)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)。p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

觀察組44例,年齡(30.3±2.1歲)(22～35歲),PCOS病程(4.1±1.1年)(2～10年),不孕時(shí)間(3.4±0.7年)(2～7年);對(duì)照組44例,年齡(29.9±1.9歲)(21～35歲),PCOS病程(4.0±1.01年)(1～10年),不孕時(shí)間(3.2±0.7年)(1～8年)。兩組年齡、PCOS病程及不孕年限等比較無差異(P＞0.05)。

2.2 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較

兩組治療前糖脂代謝指標(biāo)比較無差異(P＞0.05);治療后,兩組HDL-C、HOMA-β水平均顯著提高,BMI、WHR、LDL-C、TC、TG、FBG、2h PG、FINS、Hb Alc、HOMA-IR水平均顯著降低(均p＜0.05),觀察組除FBG外其余各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較

表1 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較

a與本組治療前比較 b與對(duì)照組同期比較p＜0.05

項(xiàng)目 觀察組(n＝44)治療前 治療后對(duì)照組(n＝44)治療前 治療后BMI(kg/m2) 26.84±3.42 22.26±2.15 ab 26.47±3.39 24.46±3.05 a WHR 0.92±0.06 0.82±0.05 ab 0.91±0.07 0.86±0.06 a HDL-C(mmol/L) 1.16±0.24 1.89±0.43 ab 1.19±0.27 1.52±0.36 a LDL-C(mmol/L) 3.52±1.18 1.78±0.46 ab 3.39±1.12 2.33±0.67a TC(mmol/L) 6.12±0.45 2.02±0.36 ab 6.07±0.47 3.24±0.45a TG(mmol/L) 3.02±0.64 1.25±0.34 ab 2.98±0.59 2.15±0.41 a FPG(mmol/L) 6.64±0.65 5.21±0.33 a 6.59±0.63 5.45±0.36 a 2h PG(mmol/L) 10.69±1.52 7.45±1.03 ab 10.52±1.63 8.23±1.15a Hb Alc(%) 6.64±1.21 5.51±0.72 ab 6.72±1.34 6.14±0.91 a FINS(mU/L) 17.44±3.82 5.69±1.14 ab 17.03±3.69 8.85±2.34 a HOMA-IR 3.78±1.65 1.45±0.32 ab 3.73±1.59 2.03±0.57 a HOMA-β 206.65±10.44 292.38±21.15 ab 208.84±9.71 269.48±13.69 a

2.3 兩組治療前后激素指標(biāo)比較

兩組治療前血清性激素水平比較無差異(P＞0.05);治療后,兩組SHBG均顯著升高,其余指標(biāo)均降低(p＜0.05),且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后性激素指標(biāo)比較

a與本組治療前比較 b與對(duì)照組同期比較p＜0.05

項(xiàng)目 觀察組(n＝44)治療前 治療后對(duì)照組(n＝44)治療前 治療后E2(p mol/L) 152.16±23.45 102.25±11.49 149.47±21.25 123.02±16.15 L H(U/L) 15.82±4.39 6.12±1.23 15.14±4.26 8.02±3.34 FSH(U/L) 6.81±1.36 4.78±1.02 6.65±1.32 5.84±1.26 L H/FSH 2.32±0.43 1.13±0.25 2.28±0.47 1.38±0.31 FAI 1.09±0.33 0.82±0.25 1.08±0.35 0.91±0.27 SHBG(n mol/L) 59.12±23.31 174.65±50.32 62.25±30.34 142.26±45.56 T(n mol/L) 2.98±0.66 1.24±0.35 2.97±0.65 2.02±0.47 A2(n mol/L) 15.14±3.32 6.34±1.24 14.85±3.19 10.03±2.35

2.4 兩組治療前后卵泡質(zhì)量比較

治療前兩組卵泡和卵巢情況比較未見差異(P＞0.05);治療后,兩組卵泡最大直徑均顯著升高,其余指標(biāo)顯著降低(p＜0.05),且觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后卵泡質(zhì)量比較

表3 兩組治療前后卵泡質(zhì)量比較

a與本組治療前比較 b與對(duì)照組同期比較p＜0.05

項(xiàng)目 觀察組(n＝44)治療前 治療后對(duì)照組(n＝44)治療前 治療后卵 泡 數(shù) 目 (個(gè) ) 16.23±4.31 7.02±2.24 ab 16.25±4.56 8.23±2.45a卵泡最大直徑(mm) 5.12±1.14 8.26±2.43 ab 5.19±1.25 7.15±1.72 a卵巢包膜厚度(mm) 2.23±0.45 1.86±0.31 ab 2.24±0.46 1.92±0.55 a卵 巢 體 積 (mL) 13.45±3.36 6.85±1.27 ab 13.13±3.24 9.19±2.24a

2.5 兩組治療效果比較

兩組OHSS發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05);但經(jīng)隨訪,觀察組的月經(jīng)周期正常率、正常排卵率及自然妊娠率均高于對(duì)照組(p＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療效果比較[例(%)]

3 討論

PCOS不孕的發(fā)病原因及機(jī)制目前尚未完全闡明,目前公認(rèn)IR、HI和HA是其基本病理生理特征,三者之間可相互影響和相互作用,直接或間接影響PCOS患者的內(nèi)分泌代謝,最終影響卵泡發(fā)育而引起無或稀發(fā)排卵、不孕等[6]。尤其是PCOS合并T2DM時(shí),IR和HI較為明顯,而長(zhǎng)期IR及HI可經(jīng)胰島素受體而直接對(duì)卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生作用,影響患者多胚胎著床與妊娠[7]?？诜?fù)方避孕藥物(COC)是當(dāng)前臨床治療PCOS的主要手段,其中以炔雌醇環(huán)丙孕酮應(yīng)用較為廣泛。該藥可與雙氫睪酮(DHT)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體,有效抑制5α-還原酶的活性,并可抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(Gn RH),從而抑制LH等卵巢源性雄性激素的分泌。同時(shí),其雌激素成分炔雌醇能夠結(jié)合靶細(xì)胞的雄激素受體而阻斷外周靶器官的雄激素作用,促進(jìn)肝細(xì)胞合成SHBG,進(jìn)一步降低血液循環(huán)中游離T含量,最終降低雄激素的生物敏感性[8]。但臨床實(shí)踐表明,炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)內(nèi)分泌代謝紊亂的改善作用不明顯,甚至可能加重IR而進(jìn)一步影響糖代謝平衡,尤其是對(duì)于合并T2DM的PCOS患者而言療效一般[9]。因此,糾正IR及HA成為PCOS不孕治療的重要方向。鑒于單用COC無法改善患者的IR,近年來國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者推薦使用胰島素增敏劑輔助治療PCOS,認(rèn)為其可改善IR及HA,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂,促進(jìn)卵巢功能恢復(fù),但結(jié)論并不完全一致。

循環(huán)游離脂肪酸(FFA)持續(xù)升高是導(dǎo)致IR的關(guān)鍵,可導(dǎo)致組織對(duì)葡萄糖的利用率降低,并可降低周圍組織對(duì)胰島素的敏感性[10]。二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用藥物之一,輔助治療PCOS能夠起到糖脂代謝調(diào)節(jié)作用,緩解或中和口服COC對(duì)IR的負(fù)面效應(yīng)[11]。吡格列酮是一種胰島素增敏劑,能提高胰島素敏感性并改善胰島β細(xì)胞功能,降低IR及血糖水平[12]。同時(shí)可提高葡萄糖組織利用率,促進(jìn)血糖水平降低。此外還可改善胰島素敏感性及IR,減輕HI,繼而糾正HA,恢復(fù)有排卵月經(jīng)周期[13]。另有研究表明,吡格列酮還可直接調(diào)節(jié)卵巢對(duì)甾體激素的合成和分泌作用,有效抑制雄激素的合成與釋放,糾正患者的多重病理生理改變[14]。

本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者BMI和WHR均顯著降低,且觀察組低于對(duì)照組,認(rèn)為炔雌醇環(huán)丙孕酮與吡格列酮聯(lián)用更有利于降低體重;兩組的HDL-C均顯著升高,LDL-C、TC、TG、FBG、2h PG、FINS、Hb Alc均顯著降低,且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組。證實(shí)吡格列酮更有利于調(diào)節(jié)PCOS患者的糖脂代謝紊亂。此外,觀察組的HOMA-β水平均顯著高于對(duì)照組,而HOMA-IR水平均顯著低于對(duì)照組,認(rèn)為吡格列酮能夠改善患者的胰島β細(xì)胞功能,改善IR,這也是PCOS治療的核心。同時(shí),兩組患者的血清性激素水平均顯著降低,且觀察組更優(yōu),提示吡格列酮可能更有利于調(diào)節(jié)患者的性激素紊亂。由于血循環(huán)中僅1%～2%的游離睪酮能夠發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),故評(píng)估FAI能夠更為準(zhǔn)確地反應(yīng)循環(huán)中睪酮的生物活性[15]。本研究進(jìn)一步測(cè)評(píng)了FAI值,結(jié)果顯示兩組治療后FAI水平均顯著降低,且觀察組低于對(duì)照組,同時(shí)SHBG水平較對(duì)照組提高。進(jìn)一步證實(shí)了吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮能夠減輕PCOS患者的HA。可能是由于其對(duì)IR及糖脂代謝紊亂的改善作用更佳有關(guān)。

卵巢局部IR與PCOS患者的生殖功能障礙密切相關(guān)[16]。并可進(jìn)而引起持續(xù)性稀發(fā)排卵或無排卵,誘發(fā)不孕癥[17]。陸新虹等[18]研究表明,IR及HA與PCOS患者的卵巢體積呈正相關(guān)性,與卵泡大小呈負(fù)相關(guān)性,IR與HA將影響PCOS患者的卵巢形態(tài),進(jìn)而影響生育功能。本研究中,兩組治療后卵泡最大直徑均明顯升高,卵巢包膜厚度、卵巢體積及卵泡數(shù)目均顯著降低,而觀察組優(yōu)于對(duì)照組。認(rèn)為炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮能夠更好地改善患者的卵泡質(zhì)量,改善生育功能。隨訪結(jié)果顯示,觀察組的正常排卵率及自然妊娠率均高于對(duì)照組,推測(cè)炔雌醇環(huán)丙孕酮與吡格列酮聯(lián)合治療PCOS不孕伴T2DM能夠提高妊娠率。

綜上所述,炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療PCOS不孕伴T2DM療效顯著,能夠改善患者的糖脂代謝紊亂及性激素異常,改善IR及卵泡質(zhì)量,提高妊娠率,值得臨床借鑒應(yīng)用。但由于本研究樣本較小,且病例選擇存在一定的偏倚,加之隨訪時(shí)間尚短,未進(jìn)一步隨訪觀察妊娠結(jié)局,其遠(yuǎn)期影響還有待進(jìn)一步研究完善。