于 云 張 文 黃 凌 張前兵 吳尚純

1.江西省鄱陽縣婦幼保健院(333100);2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院;3.國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止中期妊娠是近年來一直探索的課題。目前終止中期妊娠技術(shù)以依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射方法為主,但這種方法對(duì)術(shù)者要求高且住院時(shí)間長,產(chǎn)后出血多,胎盤胎膜殘留率高需常規(guī)清宮,增加感染和子宮穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。米非司酮與孕酮競爭其受體使蛻膜組織變性、壞死,出血?jiǎng)兠揫2]。米索前列醇能使膠原纖維降解而軟化宮頸,同時(shí)引起子宮平滑肌收縮[3]。此外,米非司酮聯(lián)合米索前列醇具有雙重?cái)U(kuò)張宮頸、軟化宮頸及協(xié)調(diào)宮縮的作用。本文對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的米非司酮聯(lián)合(配伍)米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射方法終止中期妊娠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估及數(shù)據(jù)分析,按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,對(duì)米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥的臨床有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射終止中期妊娠的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT),語種限制為中文及英文。研究對(duì)象:孕12～27周,無應(yīng)用米非司酮、米索前列醇、依沙吖啶的禁忌證,無引產(chǎn)禁忌證,無病理妊娠、死胎等。干預(yù)措施:觀察組口服米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥,對(duì)照組常規(guī)依沙吖啶100 mg羊膜腔內(nèi)注射。結(jié)局指標(biāo):引產(chǎn)成功率、完全流產(chǎn)率、不完全流產(chǎn)率、宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間、胎盤胎膜殘留率、總產(chǎn)程、胎兒排出時(shí)間、產(chǎn)后24h出血量、并發(fā)癥和副作用(惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、軟產(chǎn)道損傷)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略,檢索Pub Med(1966-2010)、Cochrane圖書館(2009年)、VIP(1989-2017)、CNKI(1999-2017)、萬方數(shù)據(jù)庫(1988-2017)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2017)、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1995-2017)等,瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要或全文,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)。檢索詞包括:中期妊娠、引產(chǎn)、米非司酮、米索前列醇、依沙吖啶,Ter m pregnancy;labor;mif epristone;RU 486;misopr ostol;rivanol;ethacridine lactate。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料,納入研究的一般信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo),如遇意見不一致,雙方討論協(xié)商或請(qǐng)教第三方專家,對(duì)缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系補(bǔ)充。采用Jadad等[4]的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入的RCT質(zhì)量:①隨機(jī)方法是否正確和充分;②是否進(jìn)行分配及隱藏;③是否采用盲法;④有無失訪或退出,是否進(jìn)行意向性分析(即不論研究對(duì)象在實(shí)驗(yàn)中實(shí)際發(fā)生什么情況均按最初分組情況進(jìn)行結(jié)果分析)。Jadad量表得分1～2分為低質(zhì)量,3～5分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Rev Man5.3軟件。首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),如果研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用合并OR值及95%CI表示,計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%CI表示,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05為,p＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共收集文獻(xiàn)760篇,進(jìn)行初步學(xué)習(xí)篩選后得到131篇文獻(xiàn),由2名評(píng)價(jià)員分別再次閱讀文題及摘要篩選得到49篇文獻(xiàn),仔細(xì)學(xué)習(xí)49篇文獻(xiàn),剔除方法、藥物用法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合要求的文獻(xiàn)后,共18篇文獻(xiàn)[5-22]進(jìn)入本次meta分析。納入研究對(duì)象妊娠12～27周,年齡16～44歲,均為自愿引產(chǎn),引產(chǎn)原因不包括胎兒畸形、內(nèi)科合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥和死胎。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及一般情況

進(jìn)入meta分析的18篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組,但未說明具體隨機(jī)方法;18篇文獻(xiàn)對(duì)象隨機(jī)分配隱藏不清楚;限于臨床實(shí)際情況,18篇納入文獻(xiàn)均未能采用盲法,其中1篇文獻(xiàn)描述了退出的數(shù)目及理由,其余均無退出和失訪。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 meta分析

2.3.1 引產(chǎn)成功率 描述引產(chǎn)成功率共文獻(xiàn)10篇,結(jié)果顯示,兩組引產(chǎn)成功率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(無異質(zhì)性I2＝0%,固定效應(yīng)模型;Z＝1.87,P＝0.06,95%CI 0.98～2.03),見圖1。

圖1 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)成功率比較

2.3.2 完全流產(chǎn)率 納入描述不完全流產(chǎn)率文獻(xiàn)8篇,結(jié)果顯示,兩組完全流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝83%,固定效應(yīng)模型;Z＝10.25,p＜0.00001,95%CI3.15～5.43),見圖2。

2.3.3 不完全流產(chǎn)率 納入描述不完全流產(chǎn)率文獻(xiàn)8篇,結(jié)果顯示,兩組不完全流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝77%,固定效應(yīng)模型;Z＝4.21,p＜0.00001,95%CI0.42～0.73),見圖3。

2.3.4 宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間 納入宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間文獻(xiàn)8篇,結(jié)果顯示,觀察組較對(duì)照組宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝99%,隨機(jī)效應(yīng)模型;p＜0.00001,WMD＝-0.65,95%CI-0.76～-0.54),見圖4。

圖2 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射完全流產(chǎn)率比較

圖3 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射不完全流產(chǎn)率比較

圖4 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射縮發(fā)動(dòng)時(shí)間比較

2.3.5 總產(chǎn)程 納入描述總產(chǎn)程文獻(xiàn)10篇,結(jié)果顯示,觀察組較對(duì)照組總產(chǎn)程明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝96%,隨機(jī)效應(yīng)模型;p＜0.00001,WMD＝-0.77,95%CI-0.86～-0.68),見圖5。

2.3.6 胎兒排出時(shí)間 納入描述胎兒排出時(shí)間文獻(xiàn)5篇,結(jié)果顯示,觀察組較對(duì)照組胎兒排出時(shí)間縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝98%,隨機(jī)效應(yīng)模型;p＜0.00001,WMD＝0.63,95%CI 0.48～0.73),見圖6。

2.3.7 并發(fā)癥和副作用 納入文獻(xiàn)中,有4篇未描述并發(fā)癥及副作用,其中有2篇文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)照組子宮破裂共4例,12篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述并發(fā)癥及副作用,以下對(duì)引產(chǎn)后24h內(nèi)出血量、胎盤胎膜殘留率、惡心/嘔吐進(jìn)行meta分析。

2.3.7.1 引產(chǎn)后24h內(nèi)出血量 描述引產(chǎn)后24h內(nèi)出血量共納入7篇文獻(xiàn),結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組引產(chǎn)后24h內(nèi)出血量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(有明顯異質(zhì)性I2＝98%,隨機(jī)效應(yīng)模型;P＝0.09,WMD＝-0.66,95%CI:-1.42～0.11),見圖7。

圖5 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射總產(chǎn)程比較

圖6 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射胎兒排出時(shí)間比較

圖7 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)后24h內(nèi)出血量比較

2.3.7.2 胎盤胎膜殘留率 納入描述胎盤胎膜殘留率共文獻(xiàn)5篇,結(jié)果顯示,兩組在胎盤胎膜殘留率減少方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(輕度異質(zhì)性I2＝6%,固定效應(yīng)模型;Z＝9.25,p＜0.00001,95%CI 0.14～0.27),見圖8。

2.3.7.3 惡心(嘔吐)發(fā)生率 納入描述惡心(嘔吐)發(fā)生率文獻(xiàn)共7篇,結(jié)果顯示,觀察組較對(duì)照組惡心(嘔吐)發(fā)生率增多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(輕度異質(zhì)性I2＝39%,固定效應(yīng)模型;Z＝11.87,p＜0.00001,95%CI 11.62～30.65),見圖9。

圖8 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射胎盤胎膜殘留率比較

圖9 米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射惡心嘔吐發(fā)生率比較

2.4 發(fā)表偏倚

漏斗圖顯示雙側(cè)對(duì)稱,無明顯發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 米非司酮配伍米索前列醇陰道用藥與依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)成功率的漏斗圖

3 討論

實(shí)施中期妊娠引產(chǎn),選擇方法取決于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平,以及妊娠婦女的知情選擇。依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)是傳統(tǒng)引產(chǎn)方法,安全、有效、花費(fèi)少,唯一缺陷是胎盤殘留率高,需清宮手術(shù),屬于侵入性引產(chǎn)方法。而應(yīng)用米非司酮聯(lián)合米索前列醇是非侵入性引產(chǎn)方法,2005年世界衛(wèi)生組織將其列為引產(chǎn)、流產(chǎn)的基本藥物,該方法不需要常規(guī)清宮[23]。米非司酮聯(lián)合米索前列醇是妊娠早期藥物流產(chǎn)的經(jīng)典方案,已被較多研究及臨床試驗(yàn)證實(shí)其用于終止中晚期妊娠效果理想[24],“十二五”期間國家人口和計(jì)劃生育委員會(huì)科技司組織有關(guān)專家進(jìn)行藥物終止10～16周妊娠的臨床研究[25]及吳愉等[5]研究結(jié)果顯示,米非司酮聯(lián)合米索前列醇是較好的藥物終止16～24周妊娠的方法,可以在有條件的醫(yī)院中應(yīng)用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入18文獻(xiàn)(共3216例),均為國內(nèi)研究文獻(xiàn)。納入的研究文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均評(píng)價(jià)為C級(jí),均未描述具體隨機(jī)方法,故存在隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)可能性;均未提及分配隱藏,存在選擇性偏倚的可能性;所有研究均未提及盲法,因此可能存在各種偏倚。部分研究納入樣本量較少。因此本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在局限性。

米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于中期妊娠引產(chǎn)效果較依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射好,且胎盤胎膜殘留率低,引發(fā)宮縮的時(shí)間及產(chǎn)程短且出血量少,陰道用藥的惡心(嘔吐)發(fā)生率較高[5-12],未出現(xiàn)軟產(chǎn)道損傷,而依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射出現(xiàn)子宮破裂[12-13]。

綜上所述,米非司酮聯(lián)合米索前列醇陰道用藥可以作為終止中期妊娠方法常規(guī)運(yùn)用。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)數(shù)目欠缺,同時(shí)考慮文獻(xiàn)發(fā)表年代的不同,故建議在后續(xù)科研中繼續(xù)挖掘更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)。