王忠壯

中藥注射劑是指以中藥飲片或中藥提取物為原料，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，提取、分離、精制有效物質(zhì)，制成可供注入人體內(nèi)，包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液或乳狀液、混懸液，以及供臨用前配成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液等制劑。作為現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的產(chǎn)物，生物利用度高、療效確切、作用迅速是其優(yōu)點(diǎn)。

但近年來(lái)，中藥注射劑因頻發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，被推向輿論的風(fēng)口浪尖，部分醫(yī)師擔(dān)心發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及肝腎損害，極少甚至從不使用中藥注射劑，加上醫(yī)?？刭M(fèi)，輔助用藥管理，醫(yī)院控制藥占比，規(guī)范臨床路徑管理，安全性/有效性再評(píng)價(jià)等原因，該類(lèi)藥品在很多大型公立三甲醫(yī)院遭到停用或限用。如何看待這些問(wèn)題，本刊邀請(qǐng)專(zhuān)家從多個(gè)方面進(jìn)行解讀。

略談中藥注射劑的前生和今世

第一個(gè)中藥注射劑應(yīng)該是1939年誕生于八路軍制藥廠的柴胡注射液。文革期間大辦中草藥，各地開(kāi)發(fā)了很多中藥針劑和輸液，市面上最多曾有1 400余種中藥注射劑，淘汰至今，尚有134種在臨床發(fā)揮作用。中藥注射劑具有千億元市場(chǎng)規(guī)模，以心腦血管、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病用藥為主，心腦血管疾病用藥占比就近七成。30個(gè)品種銷(xiāo)售額過(guò)億，近10個(gè)超過(guò)40億，個(gè)別品種超過(guò)80億元。

簡(jiǎn)述中藥注射劑的監(jiān)管

從2006年魚(yú)腥藻注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚(yú)金注射液等多個(gè)品種的中藥注射劑因發(fā)生嚴(yán)重不良事件或存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)被暫停銷(xiāo)售使用至今，國(guó)家也一直在加強(qiáng)中藥注射劑的管理，并開(kāi)展了相關(guān)工作。

2015年版中國(guó)藥典收錄5種中藥注射劑：止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）、清開(kāi)靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液和注射用燈盞花素。

2017版醫(yī)保藥品目錄中，37個(gè)中藥注射劑品種中的26個(gè)在二級(jí)以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用受限，包括雙黃連注射劑、清開(kāi)靈注射劑、疏血通注射劑等，有些品種還被限制病種，如益母草注射液限生育保險(xiǎn)。

2018年4月28日到7月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)五次發(fā)布關(guān)于中藥注射劑修改說(shuō)明書(shū)的公告，涉及參麥注射液、柴胡注射液、雙黃連注射劑、丹參注射劑、清開(kāi)靈注射劑、注射用益氣復(fù)脈（凍干）等品種，迄今至少有13個(gè)中藥注射劑品種在藥品說(shuō)明書(shū)上標(biāo)有“新生兒、嬰幼兒禁用”，有些還有“兒童、孕婦禁用”。

中藥注射劑的不安全因素

1.患者自身因素

某些患者本身是用藥高敏人群，無(wú)論使用西藥還是中藥，都容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

2.藥品自身因素

藥材、飲片等原料的質(zhì)量直接影響中藥注射劑的質(zhì)量， 藥材受產(chǎn)地、采收加工，飲片受炮制等多種因素影響，質(zhì)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)及貯存環(huán)節(jié)也易被細(xì)菌污染，細(xì)菌內(nèi)毒素會(huì)導(dǎo)致熱原反應(yīng)（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、畏寒、發(fā)冷、顫抖等全身性反應(yīng)是典型的熱原反應(yīng)）。

劑型原因 中藥的成藥，劑型以丸散膏丹多見(jiàn)，中藥片劑和膠囊劑也被各界廣泛接受，然而，對(duì)于中藥注射劑，卻并非人人能接受。一方面，歷史上中藥主要是口服和外用給藥，沒(méi)有中醫(yī)藥理論指導(dǎo)直接進(jìn)入血液的，注射確實(shí)不是中藥的傳統(tǒng)給藥方式；另一方面，也跟注射劑的生產(chǎn)工藝，即下述制劑因素有關(guān)。中藥口服劑型的不良反應(yīng)少，幾乎無(wú)死亡報(bào)告，而中藥注射劑明顯不同，高風(fēng)險(xiǎn)，特別是各地的致死病例導(dǎo)致其不被一些業(yè)內(nèi)人士認(rèn)可，被社會(huì)詬病。

制劑因素 一方面，口服給藥，無(wú)論是何種劑型，藥品進(jìn)入胃腸道，消化系統(tǒng)作為天然的屏障，能擋住多種大分子物質(zhì)，它們不能夠穿過(guò)腸壁，進(jìn)入不了血液，也就無(wú)法發(fā)揮作用。但是，做成注射液，如果所用提取分離工藝不能將這些原本被消化道屏蔽的無(wú)關(guān)成分、有害成分去除，卻隨著有效成分直接進(jìn)入血液，就會(huì)產(chǎn)生很多不該出現(xiàn)的作用，特別是一些蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、核酸、樹(shù)脂、多糖結(jié)合物，作為抗原、半抗原，直接引起過(guò)敏反應(yīng)。溶血、脈管炎、致痛，死亡細(xì)菌細(xì)胞壁釋放的類(lèi)脂質(zhì)內(nèi)毒素所致熱原反應(yīng)等也是中藥注射劑的常見(jiàn)安全性問(wèn)題。另一方面，不同生產(chǎn)工藝會(huì)制約制劑的均一穩(wěn)定：不同廠家的同一產(chǎn)品，其雜質(zhì)及有效成分含量差異較大，有人分析了12個(gè)廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑，發(fā)現(xiàn)綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量差異較大，有效物質(zhì)含量差異直接影響臨床療效，雜質(zhì)含量也會(huì)在不良反應(yīng)方面有差異表現(xiàn)。

藥品自身天然屬性 有些藥品的有效成分本身就是過(guò)敏原，如雙黃連注射液中的綠原酸是致敏原，黃芩苷會(huì)引起藥疹反應(yīng)。

中藥的成藥都有國(guó)藥準(zhǔn)字Z的批準(zhǔn)文號(hào)，那些有國(guó)藥準(zhǔn)字H批號(hào)的是化學(xué)藥，也就是老百姓說(shuō)的西藥，例如葛根素注射液、穿琥寧注射液、天麻素注射液都不是中藥注射劑，它們所引起的藥品不良反應(yīng)不是中藥不良反應(yīng)。

3.使用方面

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，部分中藥注射劑的不良反應(yīng)主要來(lái)源于基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)?；鶎俞t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的救治設(shè)備、設(shè)施較為有限，醫(yī)護(hù)人員用藥水平、救治經(jīng)驗(yàn)和能力相對(duì)缺乏，影響搶救效果及預(yù)后，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的輸液風(fēng)險(xiǎn)很高，這也是2017年版醫(yī)保目錄限制基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用部分中藥注射液的原因。此外，臨床存在中藥注射劑不合理使用現(xiàn)象，表現(xiàn)為辨證或辨病不準(zhǔn)確，超劑量、超適應(yīng)證、超適用人群用藥；不合理長(zhǎng)期用藥；用藥方法不當(dāng)，如靜脈給藥濃度過(guò)高、滴速過(guò)快；未注意配伍禁忌，添加西藥，混合配伍或使用同一輸液器連續(xù)滴注；聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)龋@些都是影響注射劑用藥安全的重要因素。

全方位加強(qiáng)中藥注射劑監(jiān)管

1.加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員臨床使用中藥注射劑的管理

中藥注射劑都是處方藥，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定等級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)憑醫(yī)師處方使用，這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定對(duì)過(guò)敏性休克等緊急情況進(jìn)行搶救的規(guī)程；

靜脈輸液是高風(fēng)險(xiǎn)的臨床藥物治療手段，要遵循能不用就不用、能少用就不多用、能口服不肌注、能肌注不輸液的合理用藥原則，使用對(duì)象應(yīng)限于不能口服、神志昏迷的重癥患者；

醫(yī)護(hù)人員應(yīng)基于《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用，嚴(yán)格掌握功能主治和禁忌證，禁止超適應(yīng)證、超劑量、超規(guī)定人群用藥；

醫(yī)護(hù)人員使用中藥注射劑前，一方面應(yīng)細(xì)心問(wèn)診，警惕過(guò)敏人群，確保對(duì)該藥或所含藥味及成分中所列輔料過(guò)敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用，另一方面應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行用藥查對(duì)制度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止使用，并按規(guī)定報(bào)告；

臨床藥師要加強(qiáng)中藥注射劑臨床使用的指導(dǎo)，確保用藥安全；

護(hù)士在患者使用中藥注射液過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30分鐘，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者；

醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告，為全國(guó)性監(jiān)管提供依據(jù)。

2.加強(qiáng)中藥注射劑藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和管理

國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)要督促中藥注射劑研究人員和生產(chǎn)企業(yè)，通過(guò)科研，把中藥注射劑中不明白的弄明白，提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括開(kāi)展蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、草酸鹽、鉀離子等雜質(zhì)檢測(cè)，降低限量，提高制劑的安全性，也要加強(qiáng)中藥注射劑的生產(chǎn)及銷(xiāo)售管理，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)（事件）的監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作；對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息及時(shí)進(jìn)行研究分析，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)急反應(yīng)功能，提高藥品安全性突發(fā)事件的預(yù)警和應(yīng)急處理能力，及時(shí)將中藥注射劑的藥品不良反應(yīng)情況向全社會(huì)通報(bào)，及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書(shū)建議或取消藥品批準(zhǔn)文號(hào)，切實(shí)保障患者用藥安全。

衛(wèi)健委要加強(qiáng)中藥注射劑在規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用的管理，督促醫(yī)療機(jī)構(gòu)合規(guī)、合理用藥的同時(shí)，逐步將高危的中藥注射劑類(lèi)似抗菌藥物的監(jiān)管，納入特殊使用藥品管理，對(duì)于查實(shí)的濫用、亂用，應(yīng)該采取措施，對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，經(jīng)濟(jì)處罰直至吊銷(xiāo)醫(yī)師執(zhí)業(yè)資格。

3.患者要強(qiáng)化中藥注射劑使用安全意識(shí)

患者使用中藥注射劑時(shí)，自身及家屬要加強(qiáng)觀察，特別是應(yīng)用后的前半小時(shí)，出現(xiàn)不適及時(shí)呼叫醫(yī)務(wù)人員，反映情況，尋求幫助。

在中藥注射劑安全性領(lǐng)域，國(guó)家藥品、衛(wèi)生行政監(jiān)管部門(mén)、中藥行業(yè)生產(chǎn)和研究者、醫(yī)務(wù)人員一直在探索、改進(jìn)。2018年，可喜的是在繼仿制藥一致性評(píng)價(jià)后，中藥注射劑再評(píng)價(jià)被提上了日程。

小貼士

中藥注射劑臨床使用基本原則

1.選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

2.辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

3.嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。

4.嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。

5.用藥前應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。

6.對(duì)老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞?yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)長(zhǎng)期使用的在每?jī)蓚€(gè)療程間要有一定的時(shí)間間隔。

7.加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。