郭 薇 綜述 黃 光 審校

2003年，Kamisawa等[1]報道了1例伴肺部受累的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)，首次提出IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4 related disease,IgG4-RD)的概念，隨后關(guān)于IgG4-RD報道逐漸增多[2,3]。IgG4-RD是一類累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大及相應(yīng)器官功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，最常累及胰腺，其次是膽囊、肝臟、胃十二指腸、唾液腺和淚腺、眶周軟組織、腹膜后腔、腸系膜、主動脈等多個器官，累及神經(jīng)系統(tǒng)少見[4,5]。臨床癥狀取決于累及的部位及疾病嚴(yán)重程度，病理組織學(xué)特點是高密度淋巴細(xì)胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀纖維化(storiform-type fibrosis)、IgG4(+)漿細(xì)胞增多[6,7]。多數(shù)患者血清IgG4水平升高，伴有高丙種球蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥、血漿IgE增高、嗜酸粒細(xì)胞增多，少數(shù)患者ANA抗體陽性。但是5%的健康人和10%的胰腺癌患者也會出現(xiàn)血清IgG4水平增高，所以僅憑血清IgG4水平增高診斷IgG4-RD缺乏特異性[8,9]。本文對IgG4-RD發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)特點、診斷標(biāo)準(zhǔn)及累及神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)進(jìn)行綜述，以提高對IgG4-RD的認(rèn)識。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 為主導(dǎo)因素，研究表明，日本人群主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原(HLA-Ⅱ)的單倍型(DRB1*0405，DQB1*0401)可能是易感因素[10]；在我國，CTLA-4的49A片段突變常見，318C/+49A/CT60G、TCRL3突變可增加患病風(fēng)險性[11]。

1.2 細(xì)菌感染 在AIP的相關(guān)研究中，幽門螺旋桿菌與人碳酸酐酶Ⅱ(CA-Ⅱ)及胰腺腺泡蛋白表達(dá)的泛素蛋白連接酶E3存在同源性，證明幽門螺旋桿菌可通過分子擬態(tài)參與發(fā)病[12]。

1.3 免疫機(jī)制 CA-Ⅱ、乳鐵傳遞蛋白、纖溶酶原結(jié)合蛋白、CA-IV、熱休克蛋白SP10等因素通過介導(dǎo)Th2進(jìn)行免疫應(yīng)答。IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等在Th2主導(dǎo)的免疫應(yīng)答中過度表達(dá)，最終導(dǎo)致血清IgG、IgE和嗜酸性粒細(xì)胞水平升高。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg T)活化，使得轉(zhuǎn)化生長因子β表達(dá)增加，促進(jìn)組織纖維化[13,14]。

2 病理學(xué)特點

IgG4-RD主要有3個主要病理特點：高密度淋巴細(xì)胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性靜脈炎。其他次要病理特點包括：非完全閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞增多。兩個次要病理特點對于診斷IgG4-RD缺乏敏感性及特異性。診斷IgG4-RD需要滿足2個或者3個主要特征，然而，累及淋巴結(jié)、肺、小唾液腺、淚腺時，可能不會出現(xiàn)席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎。當(dāng)病變組織病理學(xué)表現(xiàn)不典型時，IgG4(+)/IgG(+)漿細(xì)胞比率是強(qiáng)有力的診斷依據(jù)。通常認(rèn)為IgG4(+)/IgG(+)漿細(xì)胞>40%有診斷學(xué)意義[15]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)1個或多個器官出現(xiàn)彌散性腫塊的臨床表現(xiàn)；(2)血清IgG4≥1350 mg/L；(3)病理學(xué)檢查示顯著的淋巴細(xì)胞浸潤伴纖維化，IgG4(+)/IgG(+)漿細(xì)胞>40%，IgG4(+)漿細(xì)胞>50個/HPF。2012年日本發(fā)表的IgG-RD綜合分類標(biāo)準(zhǔn)，符合3條可確診，符合(1)和(3)擬診，符合(1)或(2)為疑診[16]。需要注意的是，不同器官的病變各有特點，必須結(jié)合臨床癥狀、實驗室檢查、病理學(xué)才可明確診斷。

4 神經(jīng)系統(tǒng)的常見表現(xiàn)

4.1 IgG4-RD硬腦膜炎 對13例確診為IgG4-RD硬腦脊膜炎的病例進(jìn)行回顧分析，發(fā)病年齡為19～58歲，平均43歲，男女比例為9∶5。(1)頭痛為最常見的臨床表現(xiàn)，由硬腦膜的牽拉所致，疼痛可呈慢性、頑固性、突發(fā)性或反復(fù)發(fā)作性。 (2)壓迫癥狀，為硬腦膜炎性反應(yīng)壓迫鄰近組織所致，當(dāng)壓迫海綿竇時，會表現(xiàn)出Tolosa-Hunt綜合征，包括眼球突出、復(fù)視及眼球后疼痛；當(dāng)壓迫視神經(jīng)、視交叉時，可表現(xiàn)為視力喪失；當(dāng)壓迫動眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)、迷走神經(jīng)等顱神經(jīng)時可表現(xiàn)為上瞼下垂、面部感覺減退、面部咀嚼肌無力、耳鳴、聽力喪失、惡心、嘔吐、平衡障礙、構(gòu)音困難、吞咽困難等臨床表現(xiàn)。(3)腦積水，為阻塞腦脊液循環(huán)通路所致[17]。另外，還有少數(shù)患者表現(xiàn)為癇性發(fā)作、認(rèn)知功能下降。MRI多表現(xiàn)為硬腦膜增厚(圖1)或多發(fā)性團(tuán)塊狀、條索狀影、結(jié)節(jié)影，并伴有明顯強(qiáng)化。

圖1 IgG4-RD硬腦膜炎MRI表現(xiàn)

4.2 IgG4-RD硬脊膜炎 主要表現(xiàn)為脊髓神經(jīng)根病、神經(jīng)根病兩大類型。根據(jù)受累部位的不同，可表現(xiàn)為頸部、背部、腰部疼痛，四肢無力、麻木，病變水平以下感覺障礙，部分患者出現(xiàn)大小便失禁。MRI表現(xiàn)為團(tuán)塊狀影，可見相應(yīng)的椎管狹窄，脊髓可見水腫。部分IgG4-RD硬脊膜炎還可表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、病灶內(nèi)鈣化。IgG4-RD硬脊膜炎腰穿壓力多在正常范圍，腦脊液檢查主要表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)增多，其中淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)地位，蛋白輕中度增多，葡萄糖在正常水平，偶可見寡克隆帶[18]。

4.3 IgG4-RD顱神經(jīng)受損 IgG4-RD可累及眼眶組織，包括淚腺、眼外肌、上瞼提肌、眼眶軟組織，并壓迫顱神經(jīng)及其分支，常見臨床癥狀為復(fù)視。當(dāng)發(fā)生淚腺炎時，經(jīng)常會累及眼外??；壓迫顱神經(jīng)及其分支時會出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。IgG4-RD眼眶疾病影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，最常累及的為淚腺，為62%～88%，眶周脂肪為29%～40%，眼外肌為19%～25%，三叉神經(jīng)分支為10%～39%[16-20]。MRI T2WI通常為等密度影或低密度影，伴強(qiáng)化[19,20]。

4.4 IgG4-RD下垂體炎 累及垂體腺及垂體柄的IgG4-RD稱之為IgG4-RD下垂體炎，臨床癥狀包括發(fā)熱、體重減輕、食欲下降、昏睡、嗜睡、易疲勞等，其缺乏特異性。除此之外，最重要的是會造成垂體功能減退，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸。據(jù)報道，83%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，72%的患者出現(xiàn)糖尿病性尿崩癥。IgG4-RD下垂體炎影像學(xué)表現(xiàn)為垂體增大、垂體柄增厚，呈現(xiàn)長T1短T2信號，存在明顯強(qiáng)化[21,22]。

4.5 IgG4-RD周圍神經(jīng)病 IgG4-RD主要通過兩種方式累及周圍神經(jīng)：(1)腫脹組織的壓迫，最常見于三叉神經(jīng)受壓疼痛。(2)慢性炎性反應(yīng)浸潤神經(jīng)外膜，進(jìn)而浸潤神經(jīng)束膜。不管是組織壓迫還是炎性反應(yīng)浸潤，都會一定程度上對軸突造成損害，可能導(dǎo)致脫髓鞘病變，影像學(xué)表現(xiàn)為受累神經(jīng)增粗[23,24]。

4.6 IgG4-RD腦炎 IgG4-RD腦炎很少報道，到目前為止，只有1例病例通過活檢證實為IgG4-RD腦炎[25]。該患者表現(xiàn)為左側(cè)肢體進(jìn)行性癱瘓、肌陣攣，認(rèn)知功能下降。胰腺活檢證實患有Ⅰ型免疫性胰腺炎(AIP)，并伴有膽管、唾液腺病變，右側(cè)病變腦回及鄰近腦膜活檢顯示皮層及皮層下大量淋巴細(xì)胞浸潤伴組織纖維化。病理學(xué)支持IgG4-RD腦炎的診斷，予以糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解。MRI顯示左側(cè)顳葉中部硬化(圖2)。

圖2 IgG4-RD腦炎MRI表現(xiàn)

4.7 IgG4-RD椎-基底動脈炎 累及椎-基底動脈的IgG4-RD同樣很少報道，2011年日本報道1例69歲男性患者[26]，突發(fā)言語混亂、肌肉無力，頭部MRI顯示右側(cè)小腦半球、延髓梗死，頭部CT顯示基底動脈延長擴(kuò)張。后經(jīng)組織學(xué)檢查確診為IgG4-RD椎-基底動脈炎。IgG4-RD椎-基底動脈炎好發(fā)出血及梗死，臨床癥狀與梗死或出血部位密切相關(guān)。

5 治 療

lgG4-RD累及神經(jīng)系統(tǒng)罕見，暫無治療共識。糖皮質(zhì)激素是治療該類疾病的一線用藥，有學(xué)者建議激素用量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，治療2～4周，然后逐漸減量，維持3個月以上[27]。有研究表明，IgG4-RD停用激素后復(fù)發(fā)率高，在激素減量至≤10 mg/d時，繼續(xù)維持治療，可明顯減少復(fù)發(fā)率[28]。對激素?zé)o效者可聯(lián)合免疫抑制藥治療，近年研究表明，利妥昔單抗對激素抵抗者療效可靠。單純手術(shù)治療療效并不確定，若壓迫癥狀明顯且為孤立病變，可考慮手術(shù)治療。

綜上所述，IgG-RD是一類病因未明的自身免疫性疾病，最常累及肝胰膽器官，神經(jīng)系統(tǒng)很少受累，一般同時累及多個臟器，早期糖皮質(zhì)激素治療有效。及時認(rèn)識并正確治療此病，有利于避免不必要的手術(shù)或錯誤的治療。