楊 歡，王 貝

(武漢華夏理工學(xué)院 生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430223)

美沙拉嗪又稱5-氨基水楊酸，被廣泛應(yīng)用于臨床，已經(jīng)成為治療炎癥性腸病的首選藥物。通過對(duì)5-氨基水楊酸合成的深入研究，不難發(fā)現(xiàn)其主流合成路線有三種：水楊酸偶氮中間體還原法、Kolbe合成法(加壓反應(yīng)法)、水楊酸硝基還原法。本文以教學(xué)實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，采用水楊酸硝基還原法制備5-氨基水楊酸[1]。合成路線如下：

水楊酸硝基還原法優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，原料易得，生產(chǎn)成本低適合工業(yè)規(guī)?；?。缺點(diǎn)是產(chǎn)率較低，提純精制比較困難，大量酸堿和鐵粉對(duì)環(huán)境帶來污染。

1 原料與儀器

1.1 原料

水楊酸(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；乙酸(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；濃硝酸(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；濃鹽酸(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；濃硫酸(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；亞硫酸氫鈉(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；氨水(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；氫氧化鈉(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 儀器

FC204分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；RY-1熔點(diǎn)儀(天津市分析儀器廠)；IRAffinity-1S型傅立葉變換紅外光譜儀(島津公司)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 5-硝基水楊酸的制備

在100 mL的三口燒瓶中依次加入水楊酸和蒸餾水和體積比為2∶1的醋酸與丙酮。攪拌加熱至55℃，用分液漏斗，在10min內(nèi)緩慢地滴加適量的68%硝酸和冰醋酸(10∶1)混合硝化劑。加熱至65～75℃，反應(yīng)進(jìn)行約2 h。停止反應(yīng)，將三口燒瓶中的溶液倒入60mL蒸餾水中，在5℃下冷卻2 h，過濾。將不溶物溶于60mL 85℃的蒸餾水中，再進(jìn)行熱過濾，干燥濾餅。得到淡黃色粉末即為5-硝基水楊酸。反應(yīng)方程式如下：

反應(yīng)機(jī)理：硝化反應(yīng)是向水楊酸的苯環(huán)中引入硝基(-NO2)的過程。苯環(huán)上硝化的反應(yīng)機(jī)理為：硝酸的羥基(-OH)與水中氫離子結(jié)合，然后被脫去水變成硝酰正離子(-NO2)的中間體，最終與苯環(huán)進(jìn)行親電芳香取代反應(yīng)，再失去一個(gè)質(zhì)子。

水楊酸分子苯環(huán)中，有兩類定位基團(tuán)，第一類鄰對(duì)位定位基-羥基(-OH)，第二類間位定位基-羧基(-COOH)，苯環(huán)上兩種定位基，共同作用，主要由鄰對(duì)位取代基，決定硝基進(jìn)入的位置。則在水楊酸中，硝基易取代在3位和5位。硝化反應(yīng)的主要產(chǎn)物有兩種，分別是5-硝基水楊酸與3-硝基水楊酸[2]。

2.2 5-氨基水楊酸的制備

在三頸燒瓶中投入3 mL濃鹽酸和50 mL蒸餾水，加熱至60℃，加入還原性鐵粉2g，加熱回流3～4min，投入5-硝基水楊酸1.5 g，以400 r/min的轉(zhuǎn)速攪拌5min。將剩余的5-硝基水楊酸4.5g及還原性鐵粉6g分三批，每樣間隔5min加入，升溫至煮沸狀態(tài)下反應(yīng)約1.5 h。停止反應(yīng)，趁熱用50%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至11～12，析出固體。抽濾，濾餅用蒸餾水沖洗兩次。濾液加入保險(xiǎn)粉2 g，用40%硫酸酸化至pH值=3。冷卻析出固體，抽濾干燥即得粗品[3]。反應(yīng)方程式如下：

反應(yīng)機(jī)理：以鐵粉為還原劑時(shí)，鐵粉作為電子供給體。由親核試劑水作為質(zhì)子供給體。兩者交替對(duì)硝基(-NO2)進(jìn)攻，先讓一個(gè)氧接受兩個(gè)質(zhì)子，脫去一分子水。形成氮氧雙鍵(-N=O)，再接受一個(gè)電子和質(zhì)子，形成肟羥基(C-N-OH)，逐步形成羥胺(-NH-OH)，斷裂羥基得到一個(gè)質(zhì)子，形成氨基(-NH2)。常加入稀酸，使鐵粉表面的氧化鐵反應(yīng)，生成亞鐵鹽。從而作為催化電解質(zhì)，形成活化鐵，易于反應(yīng)。最后形成有Fe2+和Fe3+的四氧化三鐵的鐵泥。5-硝基水楊酸的苯環(huán)中有羥基這樣的供電子基，使氮原子上的密度增大，不易接受電子，則要增加反應(yīng)溫度，常在100℃左右進(jìn)行[4]。

以含氧硫化物(連二亞硫酸鈉)為還原劑，為電子轉(zhuǎn)移還原機(jī)理，連二亞硫酸鈉為電子供給體，水為質(zhì)子供給體。常在堿性條件下使用，常溫下進(jìn)行還原反應(yīng)，讓硝基的還原更加徹底[5]。

2.3 5-氨基水楊酸的精制

精制流程示意圖見圖1。

圖1 5-氨基水楊酸的精制流程示意圖

將粗品溶于80 mL熱的蒸餾水中，溶液用濃鹽酸調(diào)至pH值=1，加入活性炭2 g，加熱煮沸5min，趁熱過濾，少量熱蒸餾水洗滌。滴加氨水，調(diào)節(jié)至pH值=3。冷卻至5℃，約1 h后取出，進(jìn)行過濾。冰水沖洗，洗滌兩次。干燥，得粉紅色針狀晶體，計(jì)算產(chǎn)率。

反應(yīng)機(jī)理：5-氨基水楊酸在酸性或者堿性條件下都能夠溶解，堿性條件下，先形成羧酸鹽，隨著pH值的升高，在形成酚鹽[6]。

2.4 結(jié)構(gòu)的表征

熔點(diǎn)測(cè)定：將樣品在90～100℃下干燥2h，研成細(xì)粉。向封口熔點(diǎn)毛細(xì)管進(jìn)樣。將粉末在毛細(xì)管上口放入，使其自由落下，反復(fù)數(shù)次。加熱，調(diào)節(jié)升溫速率為1.0～1.5℃/min。記錄樣品在初熔到全熔時(shí)的溫度。

紅外光譜檢測(cè)：將1mg的干燥美沙拉嗪樣品與100 mg干燥的KBr共混研磨成粉狀。紅外光譜儀的測(cè)定范圍在400～4000cm-1，得到相應(yīng)圖譜進(jìn)行分析比較。

3 結(jié)果與討論

3.1 制備5-硝基水楊酸結(jié)果分析

表1 水楊酸與硝酸的不同物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率影響

由表1可知，隨著水楊酸與硝酸的物質(zhì)的量比升高，5-硝基水楊酸的產(chǎn)率由28% 提高到40%，當(dāng)水楊酸與硝酸的物質(zhì)的量比是1∶3時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高值40%。而當(dāng)水楊酸與硝酸的摩爾比繼續(xù)升高時(shí)，產(chǎn)率下降至29%，明顯降低。所以水楊酸形成5-硝基水楊酸的硝化反應(yīng)，在65℃的反應(yīng)溫度下，水楊酸與硝酸的摩爾比為1∶3時(shí)，產(chǎn)率比較理想。

表2 硝化反應(yīng)不同溫度對(duì)產(chǎn)率影響

由表2可知，在70℃之前，5-硝基水楊酸的產(chǎn)率隨著反應(yīng)溫度的升高而升高。反應(yīng)溫度為70℃時(shí)，產(chǎn)率最高。溫度大于70℃之后，5-硝基水楊酸的產(chǎn)率隨著反應(yīng)溫度的升高而降低。由此可知，升高反應(yīng)溫度，會(huì)增加5-硝基水楊酸的產(chǎn)率；而溫度過高，不易發(fā)生5位的硝基取代反應(yīng)，反而會(huì)降低產(chǎn)率。

對(duì)比水楊酸與硝酸的物質(zhì)的量比1∶2.5和1∶3的幾組反應(yīng)可以看出，不同比例隨溫度的升高，都在70℃，產(chǎn)率較為理想。且水楊酸與硝酸的物質(zhì)的量比1∶3的效果更佳。產(chǎn)率為41.87%，產(chǎn)品測(cè)得熔點(diǎn)235～240℃，純度較好。

3.2 5-氨基水楊酸的合成結(jié)果

本文在還原反應(yīng)之后，將得到的5-氨基水楊酸粗品進(jìn)行精制。調(diào)至pH值=1使產(chǎn)物形成酸性水溶液，有益于活性炭除雜。再將pH值調(diào)至3，使產(chǎn)物成難溶鹽析出。干燥后，得到精制后的目標(biāo)產(chǎn)物。

3.3 5-氨基水楊酸的表征

對(duì)制得的精品，測(cè)定了三組熔點(diǎn)溫度數(shù)據(jù)，見表3。

表3 熔點(diǎn)測(cè)定數(shù)據(jù)

由表3 可知，產(chǎn)物的熔點(diǎn)分別為276～280℃，274～280℃，275～280℃，而文獻(xiàn)報(bào)道[7]5-氨基水楊酸的熔點(diǎn)為274～275℃，基本符合要求。

對(duì)5-氨基水揚(yáng)酸樣品紅外圖譜檢測(cè)，結(jié)果圖2。

圖2 5-氨基水楊酸樣品紅外檢測(cè)圖譜

從紅外光譜圖及峰值對(duì)應(yīng)表中可以看出，雙峰3432 cm-1，3326 cm-1。有對(duì)稱和反對(duì)稱伸縮振動(dòng)，為-NH2伯胺。2780 cm-1，2657 cm-1和2553 cm-1為雙V字大寬形吸收峰，是羧基-COOH中羥基(-OH)伸縮振動(dòng)。1678 cm-1是-COOH中C=O伸縮振動(dòng)。圖譜中1500 cm-1～1600 cm-1顯示為典型的苯環(huán)骨架振動(dòng)?？梢钥闯霎a(chǎn)物與5-氨基水楊酸有相同的官能團(tuán)，與文獻(xiàn)[8]中的圖譜一致。因此推斷此化合物為產(chǎn)品是5-氨基水楊酸。