林佳媛，何 樂，徐 斌

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院藥劑科，上海 201801；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲知或發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告。本文對(duì)2013年1月～2016年12月收集的317例藥品不良反應(yīng)(adverse durg reaction，ADR)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨在分析和評(píng)價(jià)ADR的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于某新建效區(qū)三甲醫(yī)院2013年1月～2016年12月上報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心并審核通過的ADR報(bào)告317例。采用描述性方法，對(duì)317例ADR報(bào)告的患者性別、年齡、給藥途徑、ADR涉及的主要藥品種類、涉及的器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重的ADR等進(jìn)行歸納和分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

共收集ADR有效報(bào)告317份，其中2013，2014，2015和2016年分別為35,61,96和125份。ADR有效報(bào)告例數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。

2.1ADR患者的年齡與性別分布 ADR患者年齡分布廣，最小的為3個(gè)月，最大的為97歲。317例ADR報(bào)告中，男179例(56.47%)，女138例(43.53%)，男女比例為1.3∶1。見表1。

表1ADR患者的性別和年齡分布

Tab.1 Distribution of patients′ age and gender in ADR cases

年齡/歲男性人數(shù)女性人數(shù)總?cè)藬?shù)構(gòu)成比/%<11010.32≥1～101230.95>10～202461.89>20～301411257.89>30～401614309.46>40～5023214413.88>50～6030265617.67>60～7048338125.55>70～8034185216.40>80109195.99合計(jì)(例)179138317100.00

2.2引起ADR的給藥途徑分布 靜脈滴注引起的ADR最多，有191例(47.51%)；其次是口服給藥，有170例(42.29%)。見表2。

2.3ADR的藥物品種分布 引起ADR的藥物以抗感染藥物的報(bào)告最多(29.85%)，其次是抗腫瘤藥(23.38%)和中成藥(15.92%)。見表3。抗感染藥以β-內(nèi)酰胺類抗生素最多，占26.67%，見表4。

表2引發(fā)ADR的給藥途徑分布

Tab.2 Distribution of route of administration in ADR cases

藥品種類2013年2014年2015年2016年合計(jì)構(gòu)成比/%靜脈滴注4318389219147.51口服840665617042.29外用0786215.22吸入給藥011351.24陰道給藥010341.00肌內(nèi)注射011130.75皮下注射000330.75鼻飼000220.50口含001010.25關(guān)節(jié)內(nèi)給藥000110.25直腸給藥000110.25合計(jì)5168115168402100.00

注：由于同一ADR病例懷疑引起的藥品可能有多個(gè)，故表2中引發(fā)ADR的給藥途徑總數(shù)大于實(shí)際ADR報(bào)告病例數(shù)。

表3ADR的藥物品種分布

Tab.3 Distribution of types of ADR-inducing drugs

藥品種類2013年2014年2015年2016年合計(jì)構(gòu)成比/%抗感染藥716326512029.85抗腫瘤藥331316329423.38中成藥11124286415.92精神/神經(jīng)系統(tǒng)用藥3568225.47消化系統(tǒng)用藥0675184.48循環(huán)系統(tǒng)用藥0564153.73解熱鎮(zhèn)痛藥0275143.48血液系統(tǒng)用藥0166133.23內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥3252122.99呼吸系統(tǒng)用藥0442102.49維生素和營(yíng)養(yǎng)藥211481.99泌尿系統(tǒng)用藥011461.49其他21 0 3 61.49合計(jì)5168115168402100.00

注：由于同一ADR病例懷疑引起的藥品可能有多個(gè)，故表3中ADR的病例總數(shù)大于實(shí)際ADR報(bào)告病例數(shù)。

表4ADR的抗感染藥物品種分布

Tab.4 Distribution of types of anti-infective agents in ADR cases

抗感染藥物類別例數(shù)構(gòu)成比/%藥品品種(例次)β-內(nèi)酰胺類 32 26.67青霉素類(3):阿莫西林(1)、青霉素鈉(2) 頭孢菌素類(15):頭孢呋辛(2)、頭孢替安(1)、頭孢丙烯(1)、頭孢他啶(2)、頭孢曲松(2)、頭孢噻肟(1)、頭孢克肟(2)、頭孢地尼(1)、頭孢吡肟(3) 其他β-內(nèi)酰胺類(15):頭孢西丁(6)、亞胺培南西司他丁鈉(4)、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(5)喹諾酮類 29 24.17左氧氟沙星(21)、莫西沙星(8)大環(huán)內(nèi)酯類 16 13.33阿奇霉素(10)、克拉霉素(6)抗真菌類 12 10.00伏立康唑(8)、氟康唑(1)、伊曲康唑(1)、克霉唑(1)抗結(jié)核類108.33吡嗪酰胺(5)、利福平(3)、異煙肼(2)多肽類65.00萬古霉素(6)硝基咪唑類43.33甲硝唑(4)其他43.33磷霉素(2)、利奈唑胺(2)四環(huán)素類32.50米諾環(huán)素(1)克林霉素類21.67克林霉素(2)氨基糖苷類10.83慶大霉素(1)抗病毒類1 0.83阿糖腺苷(1)合計(jì)120100.00

2.4ADR累及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) ADR累及器官或系統(tǒng)主要為消化系統(tǒng)(31.86%)，其次是皮膚及附件損害(25.24%)和神經(jīng)系統(tǒng)(11.67%)。

2.5ADR報(bào)告程度分級(jí) 317例ADR報(bào)告中，一般ADR有 279例(88.01%)，嚴(yán)重ADR有14例(4.42%)，新的和嚴(yán)重的ADR合計(jì)占11.99%，見表5。嚴(yán)重ADR情況見表6。

表5ADR報(bào)告分級(jí)

Tab.5 Classification of ADR reports

ADR分級(jí)2013年2014年2015年2016年合計(jì)構(gòu)成比/%一般的ADR3457899927988.01新的ADR03615247.57嚴(yán)重ADR11111144.42合計(jì)356196125317100.00

2.6ADR與聯(lián)合用藥情況及轉(zhuǎn)歸 317例ADR中，患者使用單藥治療發(fā)生ADR的有242例，占76.34%；2種治療藥物聯(lián)用引起ADR的有65例，占20.50%；3種治療藥物聯(lián)用引起 ADR的有10例，占3.15%。見表7。ADR臨床轉(zhuǎn)歸見表8。

表6嚴(yán)重ADR病例情況

Tab.6 Severe ADR cases

累及器官及系統(tǒng)ADR表現(xiàn)例數(shù)懷疑藥品(例數(shù))血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏7頭孢他啶(1)、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+丙戊酸鈉(1)、紫杉醇(1)、米托蒽醌(1)、阿柔比星+依托泊苷+阿糖胞苷(1)、順鉑+多西他賽(2)全身性損害過敏性休克3左氧氟沙星(1)、頭孢西丁鈉(1)、萬古霉素(1)皮膚及附件剝脫性皮炎2頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1),頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素(1)消化系統(tǒng)肝功能損害2頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+阿托伐他汀(1)、米諾環(huán)素+阿托伐他汀(1)

表7ADR與聯(lián)合用藥

Tab.7 ADR and drug combination

聯(lián)合用藥2013年2014年2015年2016年合計(jì)構(gòu)成比/%單藥治療2055788924276.34兩藥聯(lián)用14517296520.50三藥聯(lián)用1117103.15合計(jì)356196125317100.00

表8ADR臨床轉(zhuǎn)歸

Tab.8 Clinical outcomes of ADR cases

ADR結(jié)果2013年2014年2015年2016年合計(jì)構(gòu)成比/%好轉(zhuǎn)3252735821567.82痊愈2314587724.29不詳0279185.68未好轉(zhuǎn)141061.89死亡001010.32合計(jì)356196125317100.00

3 討論

3.1ADR與年齡、性別的關(guān)系 由表1可知，>60～70歲的老年人ADR構(gòu)成比最高。老年人是多種疾病的高發(fā)人群，合并用藥的品種較多，藥物間相互作用的概率增加，生理系統(tǒng)功能減退、對(duì)藥物反應(yīng)敏感性提高，易引起ADR[1-3]。在317例ADR中，男性比例略高于女性，與報(bào)道[4-6]類似。

3.2不同給藥途徑對(duì)ADR的影響 由表2可知，靜脈滴注所致的ADR構(gòu)成比最高，占47.51%?？诜o藥所致的ADR有170例(42.29%)，較相似報(bào)道[7-9]的口服給藥構(gòu)成比例偏高。原因可能是該院在門診藥房設(shè)立了專門的咨詢窗口，由專業(yè)的咨詢藥師提供合理用藥相關(guān)的咨詢業(yè)務(wù)，門診患者在用藥后發(fā)生ADR可直接聯(lián)系咨詢窗口，并登記ADR病例，定期上報(bào)。

3.3ADR與藥品種類的關(guān)系 317例ADR中抗感染藥構(gòu)成比最高，與文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]相似，一方面抗感染藥品種多且臨床應(yīng)用廣泛，靜脈給藥常見，另一方面抗感染藥物的使用不合理均可引起ADR的發(fā)生。單品ADR比例較高分別是左氧氟沙星(21例)和阿奇霉素(10例)。提示隨著喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物臨床應(yīng)用的明顯增加，其所致ADR比例也顯著增加。引起ADR的中成藥有64例(15.92%)，其中有18例代溫灸膏引起的局部皮膚反應(yīng)如紅腫、瘙癢、水皰、灼燒感等，引起ADR主要考慮藥物和制劑因素：代溫灸膏主要成分之一的辣椒堿可緩解局部疼痛。研究表明，辣椒堿應(yīng)用于皮膚給藥劑型可產(chǎn)生刺激性，引起皮膚灼燒感、刺痛和局部區(qū)域充血，造成皮膚過敏[12]。

3.4ADR累及的靶器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn) 317例ADR中以消化道系統(tǒng)(31.86%)和皮膚及其附件(25.24%)損害較多，與文獻(xiàn)報(bào)道[13-15]相似。上述損害易被感知和發(fā)現(xiàn)，因此在查房過程中患者能及時(shí)告知醫(yī)生和臨床藥師，給予相應(yīng)的處理，如停藥、減量或?qū)ΠY治療等。其他的器官或系統(tǒng)損害如血液系統(tǒng)損害、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能損害等發(fā)生相對(duì)隱匿，醫(yī)患雙方都不易發(fā)覺。

3.5嚴(yán)重ADR涉及藥品種類及臨床表現(xiàn) 317例ADR中嚴(yán)重的有14例，主要涉及抗腫瘤藥物和抗感染藥?？鼓[瘤藥物引起的嚴(yán)重ADR主要累及血液系統(tǒng)。過敏性休克的發(fā)生與抗感染藥物的致敏性和機(jī)體的特異性有關(guān)，因此使用抗感染藥物前應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，并準(zhǔn)備相應(yīng)的應(yīng)急治療[16-17]。嚴(yán)重ADR病例中剝脫性皮炎有2例。有1例ADR患者因重癥肺炎先后使用萬古霉素、亞胺培南西司他丁鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，而藥物的使用與其皮膚系統(tǒng)損害的發(fā)生在時(shí)間上有一定的關(guān)聯(lián)，雖然此例患者出現(xiàn)部分融合的紅色斑疹后立即停用可能與ADR相關(guān)的抗感染藥物，并給予恰當(dāng)?shù)膭?chuàng)面處理，同時(shí)給予激素加量聯(lián)合靜注人免疫球蛋白15 g靜脈滴注2 d(因患者經(jīng)濟(jì)條件的制約未能足量足療程)的治療，患者最終還是因Stevens-Johnson綜合征合并原患疾病重癥肺炎的進(jìn)展，轉(zhuǎn)歸為死亡。另1例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起剝脫性皮炎病例，及時(shí)停用致敏藥物，給予足量、足療程激素和人免疫球蛋白，并對(duì)癥支持治療，最終成功救治，患者痊愈。

3.6臨床藥師在ADR監(jiān)測(cè)和上報(bào)中的作用 該院臨床藥師在ADR監(jiān)測(cè)和上報(bào)工作中發(fā)揮積極作用。臨床藥學(xué)部門不僅負(fù)責(zé)全院的ADR收集、評(píng)價(jià)和上報(bào)工作，同時(shí)還承擔(dān)ADR的宣傳和指導(dǎo)工作。該院通過醫(yī)院OA系統(tǒng)設(shè)立專門的ADR模塊，醫(yī)生和護(hù)士可通過個(gè)人的OA系統(tǒng)上報(bào)收集ADR，最終通過臨床藥學(xué)部門統(tǒng)一評(píng)估、上報(bào)，有利于減少ADR的漏報(bào)，方便臨床工作。

綜上所述，該院ADR有效報(bào)告例數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，這基于該院臨床藥師的不懈努力、全體醫(yī)務(wù)人員的共同參與和全范圍監(jiān)測(cè)，以確保藥物臨床使用的安全、有效、合理。今后，在臨床用藥過程中應(yīng)重視抗感染和抗腫瘤藥物管理，加強(qiáng)抗感染和抗腫瘤臨床藥師的培養(yǎng)，提高這兩類藥品合理用藥水平并加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)。同時(shí)通過完善合理用藥監(jiān)管，建立方便快捷的不良反應(yīng)上報(bào)體系，盡可能減少或避免ADR的發(fā)生，保證患者安全用藥。