張開天，曹 勇，劉 超，曹永科，何 勇，陳凱明，陳 波，王茂生

St．Thomas 停搏液（St．Thomas Cardioplegia，STH液）療效確切，在心臟外科手術中被廣泛應用，但其要求每20～30 min復灌，影響了手術的連貫性，并且反復多次的大劑量灌注，可沖刷冠狀動脈內(nèi)皮細胞，破壞冠狀動脈的內(nèi)膜屏障，加劇心肌的損傷［1］。隨著各種微創(chuàng)技術在心血管外科領域的發(fā)展和應用，安全可靠、管理簡便的心臟停搏液成為新的要求。

Del Nido 停搏液（Del Nido Cardioplegia，DN 液）采用單次灌注的管理策略，可間隔90～120 min灌注1次，最初針對小兒心肌不能耐受多次灌注的生理特點而研發(fā)，目前已被證實在未成熟心肌保護方面療效良好［2－3］。 近期有基礎研究示［4］DN 液在成熟心肌保護中同樣安全、有效，國外多中心臨床試驗亦證實［5－8］，DN 液適合不同年齡階段的人群，并且因其管理應用的簡便性而越來越受歡迎。目前國內(nèi)關于DN液在成人手術中的應用性研究報道不多，本文以應用廣泛的STH液為標準，探討DN液在成人瓣膜手術中的應用和療效。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本研究為前瞻性隨機對照研究，已獲得高州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（GYLL－2016019），入選患者均簽署知情同意書。研究對象為于2016年7月至2017年5月，在高州市人民醫(yī)院行心臟瓣膜置換術的成年患者。收集在此期間的連續(xù)病例，按計算機隨機數(shù)字法，隨機分為2組，由專門的體外循環(huán)師根據(jù)隨機號碼分組信息，分別采用DN液和STH液進行心肌保護，手術醫(yī)師在術前、患者全程均不知分配結(jié)果，共178例患者可納入研究，其中DN組92例，STH組86例。納入標準為：①同期在本院臨床確診為心臟瓣膜病，并在常規(guī)體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下行瓣膜置換手術的患者；②所有手術均由同一主刀醫(yī)師手術小組完成；③均為成年人患者，年齡在18歲到65歲之間。排除標準為：①糖尿病，嚴重肺部、肝及腎等慢性病患者；②入院即需進入ICU監(jiān)護治療患者或急診手術患者；③合并有嚴重的冠狀動脈病變需要同期行冠脈旁路移植術；④合并心房顫動需同期行外科射頻消融術；⑤二次瓣膜置換術患者；⑥主要臨床研究指標有缺失的患者。

全組男 77 例，女 101 例，年齡（50．3±10．89）歲，體重（51．8±11．87）kg，所有患者術前均經(jīng)胸片、心電圖、超聲心動圖等確診心臟瓣膜病，并且為有手術指征需在CPB下行瓣膜置換手術的患者，包括二尖瓣置換術（mitral valve replacement，MVR）、主動脈瓣置換術（aortic valve replacement，AVR）、MVR＋AVR，術中根據(jù)三尖瓣環(huán)擴大或三尖瓣反流情況，可行三尖瓣成形術（tricuspid valvuloplasty，TVP）。 所有年齡超過50歲的患者術前均常規(guī)行冠狀動脈造影檢查，排除冠心病，以除外冠狀動脈病變對心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）的測定及術后恢復的影響。具體見以下技術路線流程圖1。兩組患者術前基線資料無差別，具體見表1。

1．2 麻醉及手術 麻醉、手術均按本院常規(guī)流程處理。建立心電監(jiān)護，采用靜吸復合麻醉，氣管插管后予呼吸機輔助通氣，行頸內(nèi)靜脈穿刺置管，建立中心靜脈輸液通路，經(jīng)鼻腔置入食道超聲探頭。正中劈胸骨切口，全身肝素化，常規(guī)建立CPB通路，激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）＞480 s時開始 CPB，術中維持 ACT＞410 s；采用全身淺低溫在心臟停搏下行各類瓣膜手術，所有手術均由同一主術者完成。術畢入ICU予監(jiān)護治療。

圖1 研究試驗流程圖

表1 兩組術前一般情況對比

1．3 心肌保護方法 根據(jù)隨機分配結(jié)果，患者以DN液或STH液灌注進行心肌保護。DN液和STH液的主要成分見表2。常規(guī)CPB連接裝置主要包括德國Stockert－sc型人工心肺機、Medtronic成人膜式氧合器、天津塑料研究所生產(chǎn)的動脈微栓過濾器、東莞科威醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的各種規(guī)格體外循環(huán)管路。以1 000 ml復方電解質(zhì)溶液、50 ml碳酸氫鈉溶液、4 000 IU肝素進行管路預充。兩組均采用淺低溫32～34℃、非搏動、冷灌注（8～12℃）的策略，在阻斷主動脈后，經(jīng)主動脈根部順行灌注，合并主動脈關閉不全患者，切開主動脈后聯(lián)合經(jīng)左、右冠狀動脈動脈開口灌注。灌注流量50～70 ml／（kg·min），灌注壓維持在60～80 mm Hg，轉(zhuǎn)中維持平均動脈壓 50～80 mm Hg、血紅蛋白濃度＞ 70 g／L；采用α 穩(wěn)態(tài)管理，維持動脈血 pH 7．35～7．45，PaCO235～45 mm Hg。DN液具體用法用量參照波士頓兒童醫(yī)院標準：誘導劑量為20 ml／kg，最大推薦劑量為1 000 ml；單次灌注后，主動脈阻斷（aortic cross clamp，ACC）時間在90 min內(nèi)不予重復灌注；超過90 min后，如預計缺血時間在30 min內(nèi)者，以10 ml／kg 的劑量維持，如超過 30 min，則重復 20 ml／kg的劑量。STH液同樣以20 ml／kg的誘導劑量，每25 min灌注1次，時間超過25 min者，以10 ml／kg的劑量重復灌注維持。其他心肌保護操作同常規(guī)。

表2 DN液及STH液的主要組成（ml）

1．4 標本的采集與 cTnI的測定 分別于阻斷術前、術后6 h、術后第1天、術后第6天4個時點，靜脈采血，采用美國強生公司VITROS－5600全自動生化免疫分析儀，用雙抗體夾心免疫定量方法測定cTnI水平。

1．5 主要觀察的臨床指標 把cTnI作為評價兩種停搏液療效的主要終點指標。次要終點指標：ACC時間、CPB時間、手術時間、心臟自動復跳率、灌注劑量、灌注次數(shù)、機械通氣時間、ICU監(jiān)護時間、術后LVEF、手術死亡率、術后重大并發(fā)癥等。

1．6 統(tǒng)計學方法 根據(jù)探索性試驗，DN組cTnI峰值為 8．67 μg／L ，STH 組 cTnI峰值為 12．13 μg／L ，兩組的標準差為 5．62 μg／L ，設定 α＝0．05，1－β＝0．9，得到最少樣本量為58例，考慮到部分數(shù)據(jù)的缺失，適當增加樣本量，預期每組樣本量為95例。再排除中途失訪病例，最終DN組92例、STH組86例可納入研究。采用SPSS 23．0版統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間計量資料經(jīng)正態(tài)性和方差齊性檢驗，對服從正態(tài)分布且方差齊的兩組間計量資料采用t檢驗，對不服從正態(tài)分布或方差不等的兩組間計量資料采用秩和檢驗。率的比較采用χ2檢驗。使用線性相關回歸模型分析ACC時間與cTnI峰值相關程度。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2．1 術中及停搏液應用 DN液可明顯縮短ACC時間及CPB時間。DN組平均灌注次數(shù)及灌注劑量均較STH組少，但并不增加術中心臟自發(fā)性收縮意外發(fā)生率，并且術后心臟自動復跳情況亦無差別。具體見表3。

表3 術中及心臟停搏液應用情況對比

表4 術后臨床指標對比

2．2 術后觀察指標 兩組各有1例死亡病例，其中DN組為1名64歲重度主動脈瓣狹窄男性患者，術前心功能差，LVEF為 38%，心胸比率為 69%，行AVR，術后死于低心排血量綜合征；在STH組中，為1名62歲女性患者，術前診斷為感染性心內(nèi)膜炎、二尖瓣重度狹窄，行MVR＋TVP，術后死于多器官功能障礙綜合征。兩組手術死亡率、術后相關臨床指標及相關并發(fā)癥發(fā)生率均無顯著差別，具體見表4。

2．3 cTnI釋放水平及變化情況 DN組cTnI峰值水平較 STH 組 cTnI峰值低，分別為（8．12±4．33）μg／L 和（11．03±6．33）μg／L，P＜0．001，見圖 2。 術后兩組cTnI釋放量均明顯升高，變化規(guī)律大致相近，并且大部分于術后第1天達最高水平，DN組在術后各時間段的cTnI釋放量均比STH組低，P＜0．05，差別有統(tǒng)計學意義，見圖3。

2．4 ACC時間及cTnI峰值水平的相關性分析 DN液停搏時間明顯延長，為論證其安全性，判定cTnI的釋放量是否隨主動脈阻斷時間的延長而增加，以ACC時間與每個患者的cTnI峰值水平作相關分析，結(jié)果示：STH組ACC時間與cTnI峰值水平并無相關（r＝0．044，P＝0．688，見圖 4A）。 DN 組 ACC 時間與 cTnI峰值水平亦無相關（r＝0．020，P＝0．851，見圖 4B）。

圖2 DN組與STH組cTnI峰值水平比較

圖3 DN組與STH組cTnI各時點釋放量比較

圖4 ACC時間與cTnI峰值的相關回歸分析

3 討 論

在本研究中，結(jié)果顯示DN組ACC時間、CPB時間均較STH組縮短，此得益于DN液單次灌注的管理策略，優(yōu)化了手術流程，體現(xiàn)管理應用的簡便性，符合微創(chuàng)心血管外科發(fā)展的要求。而倍受心血管外科醫(yī)生關注的是DN液的安全性問題，顧慮主要是因為以下兩點：①DN液的灌注劑量較常規(guī)停搏液少，但我國成人心臟瓣膜病患者大多病程長，心臟繼發(fā)增大、肥厚病理改變現(xiàn)象普遍，肥大的心臟相應的需要更多停搏液灌注；②DN液的灌注次數(shù)少，DN液每90 min灌注1次，明顯延長的灌注間隔時間可能增加了相應的危險性。對于問題一，本研究示DN組平均灌注劑量少，但在90 min的再灌注時間間隔內(nèi)，DN組術中心臟自發(fā)性收縮意外發(fā)生率不高，并且術后心臟自動復跳情況亦無差別，提示DN液可提供穩(wěn)定、理想的術中心臟停搏環(huán)境。對于問題二，本研究以每個患者ACC時間與cTnI峰值作相關回歸分析，結(jié)果示STH組ACC時間與cT?nI峰值水平無相關（r＝ 0．044，P＝ 0．688），DN 組ACC時間與cTnI峰值水平亦無相關（r＝0．020，P＝0．851）。DN組cTnI峰值并未隨延長的時間間隔而升高，表明在DN液的單次灌注策略是安全可行的，DN液明顯延長的停搏時間并不增加心肌損傷的風險。

研究提示［9］，cTnI是目前最敏感、特異性最強的心肌損傷標記物，其釋放量與心肌損傷程度呈正相關。本研究示，DN液組術后各時段cTnI釋放量及峰值水平均較STH液組低，同時，兩組手術死亡率、兩組術后主要事件發(fā)生率及術后相關其他指標均無明顯差異，說明DN液在成人瓣膜置換術中，具有與STH液相當?shù)陌踩?，并且可減輕心肌損傷。

在本研究中，對比兩種心臟停搏液心肌保護方案（見表2），顯著區(qū)別在于DN液以晶體成分為主，按1∶4的血晶比例混合，而STH液以自體氧合血為主。目前研究證實［10］，含血停搏液其心肌保護效果優(yōu)于單純晶體停搏液。但合適的血晶比例尚存較大爭議。DN液的保護效果比STH液更佳，可能在于DN液的血晶比例更為合適。DN液以晶體成分為主，黏滯度低，在同等條件下，可保證更加充分有效的心肌灌注，并且因為其少量的氧合血，可起到更好的氧和代謝底物載體作用；預防鈣超載是心肌保護的一個關鍵要點［11］，DN液以1∶4的血晶比例混合，所含鈣離子僅為STH液的25%，而微鈣的心臟停搏液可更有效限制鈣內(nèi)流，減少細胞內(nèi)Ca2＋的積累，增強心肌細胞的缺血耐受；心肌保護的本質(zhì)在于血氧的供需平衡，有研究表明［12］，在一定范圍內(nèi)心肌氧耗量與紅細胞比容呈正相關，DN液的低濃度氧合血，可同時抑制有氧代謝和無氧代謝，保持缺血心肌的低代謝狀態(tài)，另一方面，DN液中的復方電解質(zhì)液含有醋酸鹽離子，可在心肌細胞內(nèi)代謝并產(chǎn)生碳酸氫鹽離子［13］，予缺血心肌能量支持并中和代謝所產(chǎn)生的酸性物質(zhì)。此均為DN液單次灌注長時間停搏的管理策略提供了保證。

有回顧性研究提示［14］，DN液有腎功能損害的可能傾向，而在本研究中，兩組均未見嚴重腎損害病例。根據(jù)美國克里蘭夫醫(yī)院心臟中心應用經(jīng)驗［15］，因為DN液晶體成分多，術中術后需密切監(jiān)測血紅蛋白濃度變化，特別對于貧血或低體重患者，以免導致血液過度稀釋。

綜上所述，DN液在成人瓣膜手術心肌保護應用中，管理簡便，近期療效良好。但本研究為單中心研究，樣本量不多，尚缺普遍性，對于DN液的潛在

不足，仍需更多前瞻性實驗或臨床分析研究，目前DN液在成人心臟手術中應用時間均不長，對于其遠期療效，仍需長期隨訪觀察。