程海燕，吳文君，卜瑞芳

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214000）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2DM）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）的發(fā)病率隨著人口老齡化迅速升高，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量[1]，已成為全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生問題。近年研究表明，異常的糖代謝及甲狀腺功能對骨代謝產(chǎn)生不良影響，且對女性的危害高于男性[2-4]。但關(guān)于糖尿病患者正常甲狀腺功能與骨代謝的關(guān)系仍不甚明了，且研究結(jié)果頗具爭議[5-7]。本研究旨在探討甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后T2DM患者甲狀腺功能與骨密度（bone mineral density,BMD）的相關(guān)性，以期為OP的防治提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011年1月-2016年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的絕經(jīng)后T2DM患者354例，年齡55～91歲，平均（68.77±8.25）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)≥5年的T2DM患者，糖尿病的診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，即TSH 0.49～4.91 mU/L；③住院期間行雙能X射線骨密度檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿??；②并發(fā)低血糖昏迷、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥；③合并感染、惡性腫瘤、肝腎心功能不全；④既往有甲狀腺疾病史；⑤連續(xù)應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物（如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、激素替代治療，或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等）＞12個月；⑥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；⑦合并骨折或其他骨科或風(fēng)濕科基礎(chǔ)疾??；⑧年齡＜40歲絕經(jīng)或行卵巢子宮切除術(shù)者。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、絕經(jīng)年齡、糖尿病病史、血糖控制情況、甲狀腺疾病史，以及骨代謝相關(guān)疾病及藥物史等。測量并記錄研究對象的體重、身高，并計算體重指數(shù)（body mass index, BMI），BMI=體重（kg）/身高（cm）2。

所有研究對象過夜禁食8～10 h后清晨空腹采血，檢測空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹C肽、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C, HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol, HDL-C）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）、25羥維生素D（25-hydroxy vitamin D, 25-OH-VD）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone, TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）。血生化指標(biāo)及甲狀腺功能的檢測采用美國貝克曼庫爾特公司全套實驗室系統(tǒng)。分別將TSH、FT4、FT3按三分位數(shù)由低至高進行分組，即A、B、C組。

雙能X射線骨密度吸收法是目前測定BMD的主要方法，所有研究對象行該檢測并記錄患者腰椎L1～4和左側(cè)股骨BMD值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗，相關(guān)性分析用Pearson法，影響因素的分析用多元線性回歸分析模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

354例甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后T2DM患者的各項臨床資料見表1。研究對象的TSH、FT4、FT3、脊柱L1～4BMD、左側(cè)股骨BMD分別為（2.02±1.03）μg/dl、（11.58±1.86）pmol/L、（4.32±0.52）pmol/L、（0.953±0.173）g/cm2、（0.855±0.159）g/cm2。

表1 甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后T2DM患者的臨床資料

2.2 3組患者脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較

2.2.1 TSH 將所有研究對象按TSH的三分位數(shù)進行分組，即A組TSH 0.51～1.38μg/dl、B組TSH 1.39 ～ 2.35μg/dl、C 組 TSH 2.36 ～ 4.84μg/dl。3 組患者的脊柱L1～4BMD比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗，A組的脊柱L1～4BMD低于C組（P＜0.05）。而3組患者的左側(cè)股骨BMD比較，經(jīng)單因素方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2.2 FT4將所有研究對象按FT4的三分位數(shù)進行分組，即A組FT45.66～10.72 pmol/L、B組FT410.73～12.19 pmol/L、C組FT412.20～18.93 pmol/L。3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較，經(jīng)單因素方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表2 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按TSH三分位數(shù)進行分組。?與A組比較，P ＜0.05

組別 脊柱L1～4 BMD 左側(cè)股骨BMD A組（n =119） 0.925±0.171 0.841±0.175 B 組（n =117） 0.964±0.159 0.859±0.143 C組（n =118） 0.979±0.186? 0.864±0.159 F值 3.092 0.732 P值 0.047 0.482

表3 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表3 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按FT4三分位數(shù)進行分組

組別 脊柱L1～4 BMD 左側(cè)股骨BMD A組（n =119） 0.947±0.171 0.851±0.138 B 組（n =117） 0.955±0.159 0.856±0.132 C 組（n =118） 0.956±0.188 0.856±0.201 F值 0.103 0.036 P值 0.902 0.964

2.2.3 FT3將所有研究對象按FT3的三分位數(shù)進行分組，即A組FT33.02～4.08 pmol/L、B組FT34.09～ 4.50 pmol/L、C 組 FT34.51～ 6.64 pmol/L。3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較，經(jīng)單因素方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表4 3組患者的脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按FT3三分位數(shù)進行分組

組別 脊柱L1～4 BMD 左側(cè)股骨BMD A組（n =119） 0.938±0.184 0.840±0.163 B 組（n =117） 0.965±0.179 0.869±0.172 C 組（n =118） 0.956±0.154 0.854±0.142 F值 0.759 0.986 P值 0.469 0.374

2.3 脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，脊柱L1～4BMD與TSH、BMI呈正相關(guān)（P＜0.05），與年齡、AKP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與 FT4、FT3無相關(guān)性（P＞0.05）；左側(cè)股骨BMD與BMI、TG呈正相關(guān)（P＜0.05），與年齡、AKP 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與 TSH、FT4、FT3無相關(guān)性（P＞0.05）。見表5。

表5 各臨床指標(biāo)與脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD的相關(guān)性

2.4 脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD影響因素的多元回歸分析

以脊柱L1～4BMD為因變量，以年齡、BMI、TSH、AKP為自變量，行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，TSH、BMI是脊柱L1～4BMD的獨立保護因素（P＜0.05），年齡是脊柱L1～4BMD的獨立危險因素（P＜0.05）。見表6。

以左側(cè)股骨BMD為因變量，以年齡、BMI、TG、AKP為自變量，行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，BMI是左側(cè)股骨BMD的獨立保護因素（P＜0.05），年齡、AKP是左側(cè)股骨BMD的獨立危險因素（P＜0.05）。見表7。

表6 脊柱L1～4 BMD影響因素的多元線性回歸分析參數(shù)

表7 左側(cè)股骨BMD影響因素的多元線性回歸分析參數(shù)

3 討論

T2DM和OP的發(fā)生率隨著年齡增長而迅速升高，尤其是OP已增長為人類第6大常見慢性病，導(dǎo)致老年人骨量下降，骨折發(fā)病率升高，后期致死致殘率升高，對老年女性的危害更加明顯[1]。臨床上，原發(fā)性O(shè)P往往合并繼發(fā)性因素，其中糖代謝紊亂及異常甲狀腺功能是繼發(fā)性O(shè)P的重要病因。研究表明，高糖可直接影響成骨細胞和破骨細胞的數(shù)量及活性，通過胰島素及胰島素樣生長因子、終末期糖基化產(chǎn)物、降糖藥物等多途徑影響骨代謝，造成骨吸收大于骨形成[2]。甲狀腺激素對骨代謝亦具有調(diào)節(jié)作用，甲狀腺功能亢進癥可因高骨轉(zhuǎn)換及負(fù)鈣平衡引起OP，甲狀腺功能減退癥可因低骨轉(zhuǎn)換引起骨代謝障礙，造成骨量減少或OP[3]。但關(guān)于糖尿病患者正常甲狀腺功能與骨代謝的關(guān)系仍不明確，故本研究旨在探討絕經(jīng)后T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的關(guān)系，為排除雌激素對研究結(jié)果的影響，本研究納入患者均為絕經(jīng)后T2DM患者。

國外有研究探討正常范圍內(nèi)TSH水平與骨代謝的關(guān)系，但結(jié)果尚具爭議。歐美人群中，MAZZIOTTI等[5]發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)疏松及骨含量減少的絕經(jīng)后婦女中，正常范圍內(nèi)低水平的TSH與腰椎骨折發(fā)生呈正相關(guān)。而一項來自歐州5個城市的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在TSH正常的絕經(jīng)后女性中，血清TSH水平與腰椎及髖部的BMD、脊椎骨折發(fā)生風(fēng)險并無相關(guān)性[8]。亞洲人群中，NOH等[6]發(fā)現(xiàn)，在韓國非肥胖老年女性中，正常范圍內(nèi)的TSH與腰椎BMD呈正相關(guān)，低濃度的TSH是非肥胖老年女性發(fā)生腰椎骨質(zhì)疏松的危險因素。LEE等[7]研究表明，在韓國老年女性中，正常范圍內(nèi)低水平的TSH與股骨BMD下降及骨結(jié)構(gòu)減弱有關(guān)，而在韓國老年男性中上述指標(biāo)并無關(guān)聯(lián)。國內(nèi)僅尹飛等[9]一項研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后T2DM婦女中，TSH與全髖BMD無相關(guān)性，尚未見正常范圍內(nèi)TSH水平與腰椎BMD的相關(guān)性研究。本研究選取左側(cè)股骨和腰椎2個BMD檢測部位，綜合探討絕經(jīng)后T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，正常范圍內(nèi)的TSH水平與脊柱L1～4BMD呈正相關(guān)，是其獨立保護因素，而FT3、FT4與脊柱L1～4BMD無相關(guān)性，與MAZZIOTTI[5]和NOH等[6]的研究結(jié)果一致。ABE等[10]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，TSHR基因敲除（TSHR-/-）小鼠的BMD降低，且補充足量甲狀腺提取物后并不能改善已降低的BMD水平；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，TSH可通過抑制JNK/c-jun和NFKB信號傳導(dǎo)通路，直接影響骨形成、骨吸收，以及破骨細胞的存活；TSH還可通過抑制LRP-5和Flk-1的表達，抑制成骨細胞分化，進而抑制骨重建。BALIRAM等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TSH在小鼠胚胎干細胞上可通過激活PKC途徑及上調(diào)Wnt5α水平，刺激成骨細胞生成；還可通過調(diào)控TNF-α水平，發(fā)揮抗骨吸收作用。上述基礎(chǔ)研究提示，TSH存在多條不依賴于甲狀腺激素水平的對骨代謝的直接調(diào)控通路，為本研究結(jié)果提供了一定的理論依據(jù)。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)的TSH雖然與脊柱L1～4BMD呈正相關(guān)，但是與左側(cè)股骨BMD無相關(guān)性，提示TSH對BMD的影響可能因檢測部位而異。SUN等[12]研究發(fā)現(xiàn)，給卵巢切除的小鼠間歇性注射重組TSH可改善其骨小梁的數(shù)目及密度，但不影響皮質(zhì)骨厚度，提示相較皮質(zhì)骨而言，骨小梁對機體TSH水平變化的應(yīng)答更明顯，也就是說血清TSH對富骨小梁部位的BMD較富皮質(zhì)骨部位的BMD影響更為顯著，這或許能為本研究中正常范圍內(nèi)TSH對脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD產(chǎn)生不同影響結(jié)果提供一定的理論基礎(chǔ)研究。目前，正常范圍內(nèi)TSH與BMD關(guān)系的爭議并不能完全歸因于研究樣本BMD檢測部位的差異。van DER DEURE等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TSHR基因多態(tài)性與正常范圍內(nèi)TSH對BMD的影響有關(guān)；POLOVINA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性中，TPOAB陽性患者脊柱和全髖BMD降低，全髖骨折及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險升高；提示TSH對BMD的影響可能受BMD檢測部位、TSHR基因多態(tài)性、TPOAB、甚至其他未知因素的干擾。

綜上所述，本研究探討絕經(jīng)后T2DM婦女正常范圍內(nèi)甲狀腺功能對脊柱L1～4和左側(cè)股骨BMD的影響，但由于為回顧性研究，僅少部分患者進行了TPOAB檢測，未進行TSHR基因多態(tài)性檢查，期待今后有更大標(biāo)本、更全面、前瞻性的研究來探討正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與BMD的相關(guān)性。