孫曉，牛東升，徐恩松，董陽

南陽市中心醫(yī)院腫瘤醫(yī)院1腫瘤內科，2放療科，河南 南陽4730000

卵巢上皮性惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)中較常 見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病呈明顯的年輕化趨勢[1]。血清學指標的檢測在惡性腫瘤的早期高危篩查過程中發(fā)揮了重要的作用，血清學指標的檢測較為方便，能夠在基層醫(yī)療機構開展。血清人附睪分泌 蛋 白 4（human epididymal secretory protein 4，HE4）是早期胚胎組織特異性的腫瘤標志物，在部分生發(fā)上皮及胚胎組織中異常表達。近年來，有相關研究顯示，HE4在卵巢上皮性惡性腫瘤患者的血清中升高，并能夠促進腫瘤細胞周期調控因子表達的異常[1]。糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是上皮性惡性腫瘤的血清標志物，其表達水平的變化能夠提示腫瘤細胞的異常增殖情況，評估腫瘤細胞的持續(xù)性增殖風險[2-3]。目前，臨床上對卵巢上皮性惡性腫瘤的早期診斷水平較低，包括CA125等血清學指標雖然可以提高對卵巢上皮性惡性腫瘤的診斷水平，但單純CA125檢測卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度或特異度等指標不足35%，而目前對于CA125、HE4聯(lián)合診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的研究尚少[4]。為了進一步探討CA125、HE4兩項指標在卵巢上皮性惡性腫瘤篩查中的診斷價值，本研究選取南陽市中心醫(yī)院腫瘤醫(yī)院確診的60例卵巢上皮性惡性腫瘤患者作為研究對象，探討了CA125、HE4診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度和特異度等指標，并揭示了其與卵巢上皮性惡性腫瘤患者臨床特征的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年3月至2017年9月南陽市中心醫(yī)院腫瘤醫(yī)院確診的60例卵巢上皮性惡性腫瘤患者（惡性組）和120例卵巢良性病變患者（良性組）作為研究對象。納入標準：①卵巢上皮性惡性腫瘤、卵巢良性病變的診斷依據(jù)中華醫(yī)學會婦產科分會制定的標準[3]；②所有患者均經過超聲或病理學檢查確診。排除標準：①既往具有卵巢子宮手術史；②既往具有卵巢子宮放化療史；③伴有其他部位惡性腫瘤者；④伴有免疫系統(tǒng)和結締組織疾病者。惡性組中，患者的年齡為29～67歲，平均年齡為（45.7±11.0）歲；病理類型：漿液性囊腺癌34例，黏液性囊腺癌18例，卵巢子宮內膜樣癌6例，透明細胞癌2例；國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期14例，Ⅲ期23例，Ⅳ期11例；分化程度：高分化6例，中分化17例，低分化37例。良性組中，患者的年齡為33～65歲，平均年齡為（46.2±12.4）歲；病理類型：漿液性囊腺瘤51例，黏液性囊腺瘤42例，成熟畸胎瘤10例，單純性囊腫8例，纖維瘤9例。兩組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。全部患者均自愿接受本研究的相關檢查，均對本研究知情同意并簽署知情同意書，且本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審批通過。

1.2 檢測方法

采集患者清晨空腹靜脈血約5 ml并分為兩份，一份自然抗凝后以3000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者的血清HE4水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內，利用膠體金法檢測患者的血清CA125水平，檢測試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 判定標準

血清HE4水平的正常值參考范圍為0～140 pmol/ml，當HE4水平﹥140 pmol/ml時則判定為陽性。CA125水平的正常值參考范圍為0～35 U/ml，當CA125水平﹥35 U/ml時則判定為陽性。血清HE4、CA125中有一項為陽性即判斷為陽性，兩項均為陰性則判斷為陰性。

1.4 觀察指標

靈敏度=篩檢試驗正確診斷陽性例數(shù)/金標準確診陽性例數(shù)×100%，特異度=篩檢試驗正確診斷陰性例數(shù)/金標準確診陰性例數(shù)×100%；誤診率=1－特異度，漏診率=1－靈敏度；陽性預測值=篩檢試驗正確診斷陽性例數(shù)/篩檢試驗陽性總例數(shù)×100%，陰性預測值=篩檢試驗正確診斷陰性例數(shù)/篩檢試驗陰性總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清HE 4、CA125水平的比較

惡性組患者的血清HE4、CA125水平分別為（161.3±48.9）pmol/L、（59.3±29.8）U/ml，均明顯高于良性組患者的（87.3±26.1）pmol/L、（18.4±9.0）U/ml，差異均有統(tǒng)計學意義（t=13.248、13.856，P﹤0.01）。

2.2 血清HE 4、CA125單獨及聯(lián)合檢測對卵巢上皮性惡性腫瘤的診斷價值

血清HE4單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度為63.3%，特異度為50.0%；CA125單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度為53.3%，特異度為45.8%；血清HE4+CA125聯(lián)合診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度為91.7%，特異度為62.5%，均高于血清HE4、CA125單獨診斷的結果；血清HE4+CA125聯(lián)合診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的漏診率為8.3%，誤診率為37.5%，均低于血清HE4、CA125單獨診斷的結果。（表1～表4）

表1 血清HE 4單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤與病理學診斷結果的對照

表2 血清CA125單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤與病理學診斷結果的對照

表3 血清HE 4、CA125聯(lián)合診斷卵巢上皮性惡性腫瘤與病理學診斷結果的對照

表4 血清HE 4、CA125單獨及聯(lián)合檢測對卵巢上皮性惡性腫瘤的診斷價值（%）

2.3 血清HE 4、CA125陽性表達與卵巢上皮性惡性腫瘤患者臨床特征的關系

血清HE4的陽性表達與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的FIGO分期和分化程度有關（χ2=5.831、6.332，P﹤0.05），與病理類型無關（χ2=4.290，P﹥0.05）；血清CA125的陽性表達與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的病理類型、FIGO分期和分化程度均有關（χ2=6.366、4.077、5.157，P﹤0.05）。（表5）

表5 血清HE 4、CA125陽性表達與卵巢上皮性惡性腫瘤患者臨床特征的關系

3 討論

臨床上，卵巢上皮性惡性腫瘤的高發(fā)病率和高病死率導致患者的生存預后總體較差[4-5]。而對于卵巢上皮性惡性腫瘤診斷的相關研究能夠為臨床上早期卵巢上皮性惡性腫瘤的篩查提供依據(jù)，進而為卵巢上皮性惡性腫瘤的診斷及治療提供參考[5]。

超聲檢查雖然能夠對中晚期卵巢上皮性惡性腫瘤或者病變范圍較廣、病變較為明顯的病灶進行有效識辨，但其對早期或者病變范圍較小的卵巢上皮惡性腫瘤的評估價值并不高，同時影像學檢查受主觀因素的影響較為明顯，也會因受檢測儀器靈敏度的影響而存在明顯的診斷靈敏度波動。近年來，血清學指標檢測在對消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等篩查的過程中發(fā)揮了重要的作用，特別是對于中空性器官，血清學指標的篩查能夠為病變較小的早期病灶提供篩查參考[6]。HE4在胚胎的神經組織或者早期生殖系統(tǒng)移行上皮中存在一定程度的異常表達，但在成年人中的表達水平較低[1]。在惡性腫瘤中由于基因轉錄調控的異常，沉默基因的異?；钴S，早期沉默的HE4基因持續(xù)性轉錄和翻譯，導致血清中蛋白水平的HE4明顯上升[6-7]。HE4的上升能夠影響腫瘤細胞的淋巴管內皮黏附分子或者分化誘導凋亡抑制因子α的活性，導致腫瘤細胞的分化及凋亡障礙[8]；CA125在上皮來源的惡性腫瘤中均呈一定程度的異常表達，CA125作為糖鏈家族的重要成員，其表達范圍最廣，檢測穩(wěn)定性最高。CA125作為腫瘤細胞增殖過程中釋放的細胞膜表面碎片，能夠通過結合糖蛋白受體，進一步促進腫瘤細胞的增殖，加快病情的進展[9-10]。有研究揭示了HE4、CA125在子宮內膜癌中的表達情況，認為高表達的HE4、CA125是較為靈敏的篩查指標，特別是CA125等指標可以提高子宮內膜癌等疾病的靈敏度，HE4可以提高肝臟或者其他中胚層來源惡性腫瘤的診斷水平[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢上皮性惡性腫瘤患者的血清中均存在明顯的HE4、CA125高表達，二者的異常表達提示其可能參與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的病情進展過程，HE4、CA125的高表達能夠通過影響下列幾個方面的因素，進而促進患者病情的進展[11]：①HE4的高表達能夠影響癌胚成分的轉錄，導致腫瘤細胞內的信號通路的激活，NOTCH或者AKT等信號通路的激活能夠促進腫瘤細胞的增殖；②CA125的高表達能夠增加腫瘤細胞對于血管內皮或者淋巴管內皮的黏附，促進腫瘤細胞的轉移。有研究發(fā)現(xiàn)，在探討不同臨床分期的卵巢上皮性惡性腫瘤患者血清腫瘤譜的變化后發(fā)現(xiàn)，HE4、CA125等腫瘤標志物的平均上升幅度可達25%以上，且患者的病情越重，治療效果越差，血清中HE4、CA125的表達水平越高。在診斷學價值方面，可以發(fā)現(xiàn)HE4、CA125在單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤的過程中均具有一定的參考價值，其診斷靈敏度和特異度等指標均超過了50%，具有一定的臨床應用價值[12-13]。但HE4、CA125在單獨診斷卵巢上皮性惡性腫瘤過程中的漏診率和誤診率仍然較高，難以單獨依靠HE4或者CA125進行診斷，而在二者聯(lián)合診斷的情況下，其診斷的靈敏度和特異度均上升，均高于單獨診斷的結果，這主要考慮聯(lián)合HE4、CA125可以彌補在早期卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生過程中CA125釋放不足的缺點[14]，同時可以避免部分卵巢上皮性惡性腫瘤的病理類型缺乏HE4表達的缺陷，提高篩查價值。最后，本研究發(fā)現(xiàn)HE4與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的臨床分期和分化程度有關（P﹤0.05），提示HE4對腫瘤細胞的分化障礙、浸潤和遠處轉移等方面可能具有更直接的作用；CA125與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的病理類型、FIGO分期和分化程度有關（P﹤0.05），表明CA125能夠發(fā)揮其促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、調控細胞周期紊亂等作用。

綜上所述，本研究探討了HE4、CA125單獨診斷或者聯(lián)合診斷早期卵巢上皮性惡性腫瘤的靈敏度及特異度情況。血清HE4、CA125在卵巢上皮性惡性腫瘤患者的血清中均呈現(xiàn)明顯的高表達，而血清HE4、CA125聯(lián)合檢測對于卵巢上皮性惡性腫瘤具有較高的臨床診斷價值，值得臨床推廣應用。