張黎，劉雙，龍芳，黃克武

（1.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 102206；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100020）

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）是人體對(duì)吸入或者定植于氣道內(nèi)的曲霉菌抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)而引起的由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等介導(dǎo)的肺部炎癥疾病，患者一般有哮喘或者囊性纖維化病史，表現(xiàn)為血清總IgE和煙曲霉特異性血清過敏原總IgE（簡(jiǎn)稱總IgE）升高、肺嗜酸性粒細(xì)胞炎癥及主要由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷[1]。

血清總IgE水平是ABPA患者診斷及隨訪的重要檢查手段，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將血清總IgE水平＞1 000 IU/ml作為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在治療隨訪過程中，如果患者血清總IgE較前升高≥50%并伴有臨床癥狀和/或影像學(xué)加重，考慮患者此時(shí)處于復(fù)發(fā)加重時(shí)期；如果治療8周時(shí)患者血清總IgE較前下降≥25%，認(rèn)為治療有反應(yīng)，患者處于臨床改善期[2]。因此，在ABPA治療過程中，臨床醫(yī)生常常將血清總IgE水平及其變化幅度作為判斷患者是否加重或者穩(wěn)定的依據(jù)，從而調(diào)整系統(tǒng)性激素等藥物的用量。然而，無論是正常人還是ABPA患者，血清總IgE水平變化范圍很大[3]，臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，一些ABPA患者即使處于加重期，血清總IgE水平較穩(wěn)定期無明顯升高，卻伴隨著癥狀加重和/或血嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophil,EO）水平升高，需增加糖皮質(zhì)激素用量才能控制病情。而一部分ABPA患者即使處于非加重期（包括緩解期、治療反應(yīng)期），血清總IgE水平也非常高，或較加重期總IgE水平無明顯下降。因此，血清過敏原總IgE水平預(yù)測(cè)患者是否加重存在一定局限性。

ABPA是一種肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)為主的炎癥疾病，然而血嗜酸性粒細(xì)胞與肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞水平無相關(guān)，只有一部分患者會(huì)表現(xiàn)為血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）可以反應(yīng)中心或者外周氣道嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥水平，在哮喘患者的診斷和治療過程中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[4-5]，但目前尚無FeNO在ABPA患者中的相關(guān)研究。鑒于血清總IgE水平在ABPA患者的診治過程中有重要指導(dǎo)價(jià)值，本文以血清總IgE作為對(duì)照，回顧性分析隨訪中同時(shí)檢測(cè)過FeNO濃度的ABPA患者，來評(píng)估FeNO濃度檢測(cè)在ABPA患者中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月-2016年1月北京朝陽(yáng)醫(yī)院和北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院門診隨診或者住院的成人ABPA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）易患因素：支氣管哮喘或者囊性纖維化；（2）必要條件（2項(xiàng)均應(yīng)滿足）：①I型（速發(fā)型）曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或者曲霉菌特異性血清總IgE水平升高；②血清總IgE水平升高（＞1 000 IU/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)（至少符合3項(xiàng)中的2項(xiàng)）：（1）血清曲霉菌沉淀素或者特異性血清總IgG抗體陽(yáng)性；（2）符合ABPA肺部影像表現(xiàn)：包括一過性病變（如肺實(shí)變、小葉中心結(jié)節(jié)、牙膏征、指套征、游走性片狀高密度影）或持續(xù)性病變（如雙規(guī)征、印戒征、支氣管擴(kuò)張或胸膜肺纖維化等）；（3）未使用糖皮質(zhì)激素情況下，外周血總嗜酸粒細(xì)胞總計(jì)數(shù)＞500個(gè)μl。注：如果患者血清總IgE水平＜1 000 IU/ml，但符合其他全部標(biāo)準(zhǔn)，也可診斷ABPA。

記錄患者的性別、年齡、病程、血清過敏原總IgE和煙曲霉特異性IgE、FENO值、影像學(xué)資料及治療方案。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和FENO檢查需為同時(shí)進(jìn)行，同一例患者的兩次檢查數(shù)據(jù)相隔8周以上。

根據(jù)患者的癥狀及治療情況分為加重期和非加重期兩組：①加重期是指已經(jīng)明確診斷ABPA，近期（1月內(nèi)）因呼吸道癥狀如咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難等加重或者影像學(xué)加重而住院或門診就診且增加全身系統(tǒng)性激素用量后癥狀得到控制和好轉(zhuǎn)的患者；②非加重期是已經(jīng)明確診斷ABPA，癥狀穩(wěn)定，無咳嗽、咳痰、喘憋、呼吸困難等加重，門診定期復(fù)查未增加激素用量或者激素減量的患者。

1.2 檢測(cè)方法

采用瑞典Aerocrine公司NIOX MINO FeNO測(cè)定系統(tǒng)，參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)成人FeNO測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，受試者吸入不帶一氧化氮?dú)怏w，至肺總?cè)萘浚⒁?0 ml/s恒定氣流呼氣（設(shè)定固定流速是因?yàn)镕eNO有流速依賴性），使呼出氣達(dá)到穩(wěn)定平臺(tái)期。主要檢測(cè)指標(biāo)FeNO（ppb）（1 ppb=1×10-9mol/L），囑患者先將肺內(nèi)氣體盡量呼出后，將口唇包緊過濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩(wěn)的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持10 s左右，90 s后讀取數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)Mann-whitney檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入分析的ABPA患者共15例，其中，14例患者為從未吸煙者，1例患者有吸煙史，但隨訪時(shí)已經(jīng)戒煙3年。7例患者肺部影像有支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)。見表1。

15例患者中有3例患者有多次檢測(cè)數(shù)據(jù)：1例患者有2次數(shù)據(jù)，分別為加重期和非加重期；1例患者有3次數(shù)據(jù)，分別為1次非加重期和2次加重期；1例患者的3次數(shù)據(jù)，分別為1次加重期和2次非加重期。因此最后納入統(tǒng)計(jì)的為20例次，其中加重期人次為12例，非加重期人次為8例（見表1）。這些患者中，加重期的FeNO水平高于非加重期（P＜0.05），而兩組間的血清過敏原總IgE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雖然部分患者在檢測(cè)時(shí)仍服用糖皮質(zhì)激素，但兩組之間服用糖皮質(zhì)激素的量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表2 和附圖）。

3例有多次檢測(cè)數(shù)據(jù)的病例分別為病例5、病例13和病例14。病例5非加重期時(shí)FeNO為28 ppb，而加重期時(shí)升高至115 ppb，而兩次血清總IgE變化不明顯；同樣在病例13和病例14發(fā)現(xiàn)在加重期和非加重期過敏原血清總IgE變化幅度不如FeNO變化明顯。

表1 15例確診變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者在隨訪中的臨床資料

續(xù)表1

表2 ABPA非加重期和加重期患者結(jié)果比較 （±s）

表2 ABPA非加重期和加重期患者結(jié)果比較 （±s）

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附圖 ABPA患者非加重期和加重期的總IgE、FeNO的比較

3 討論

FeNO是由氣道細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度與炎癥細(xì)胞數(shù)目高度相關(guān)，作為氣道炎癥的標(biāo)志物，廣泛用于氣道疾病尤其是支氣管哮喘的診斷和監(jiān)測(cè)[4-5]。ABPA作為一種主要由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，可引起FeNO水平升高。目前國(guó)內(nèi)外尚無FeNO在ABPA患者中應(yīng)用的相關(guān)研究，本文首次通過回顧性的分析來評(píng)估FeNO在ABPA診療中的臨床價(jià)值。

血清總IgE在ABPA的診治過程中具有重要指導(dǎo)價(jià)值[6-7]，因此，文本回顧的所有患者均為同時(shí)檢測(cè)過總IgE、FeNO檢查的患者，通過與血清總IgE水平進(jìn)行比較，來評(píng)估FeNO檢測(cè)的價(jià)值。根據(jù)常規(guī)的ABPA分期標(biāo)準(zhǔn)，ABPA分為5期，即急性期、緩解期、復(fù)發(fā)加重期、激素依賴期及纖維化期[2]。本文未根據(jù)此分期對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分，而是根據(jù)臨床工作的需要，針對(duì)兩類主要的ABPA人群進(jìn)行區(qū)分，一類為因咳嗽、咳痰、喘息等癥狀加重或者影像學(xué)加重而就診并且加用或者增加激素用量后癥狀得以好轉(zhuǎn)的確診ABPA的患者，另一類為確診ABPA且癥狀穩(wěn)定在門診隨訪時(shí)未增加激素用量或者激素減量的患者。由于血清總IgE在不同人群中變化范圍很大，一般將其變化幅度作為治療有效或者面臨加重的標(biāo)準(zhǔn)[3]。但是在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，血清總IgE的變化并不敏感，在許多癥狀加重的ABPA的患者中，一部分人血清總IgE升高幅度不明顯甚至降低，某種程度上對(duì)臨床判斷造成困擾。本文的數(shù)據(jù)也證實(shí)了總IgE在加重期和非加重期并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FeNO水平在加重期高于非加重期，因此，F(xiàn)eNO水平或許可作為判斷變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者是否處于加重期的預(yù)測(cè)因素之一，在治療隨訪中具有重要價(jià)值。

FeNO水平受影響因素較多，比如吸煙、使用激素等[8]。本文所納入的患者僅1例為曾經(jīng)吸煙患者，已戒煙3年，余為從不吸煙患者。部分患者檢測(cè)前仍在使用系統(tǒng)性激素治療，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，糖皮質(zhì)激素的用量在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般來說檢測(cè)FeNO之前需停用糖皮質(zhì)激素，然而系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素是ABPA的主要治療手段[9-10]，不能輕易停用。反而言之，如果在使用激素的情況下患者的FeNO水平仍比較高，更反映了氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平的增高。

如同過敏原總IgE，F(xiàn)eNO水平在不同個(gè)體中差異較大，變化幅度或許更能體現(xiàn)病情變化。有多次檢測(cè)結(jié)果的病例5、病例13和病例14來看，在加重期FeNO升高幅度較大似乎高于總IgE的變化幅度，但由于樣本量小，尚需更大樣本進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性分析以證實(shí)。

綜上所述，在ABPA隨訪的過程中，除了血清總IgE以外，F(xiàn)eNO檢測(cè)也可為監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)即將面臨癥狀加重的患者，從而合理調(diào)整用藥。且FeNO作為一種無創(chuàng)、快捷的檢測(cè)方法，便于臨床醫(yī)生采用。