劉 麗，吳廣勝，王 燕，潘 欣，龍珍珠瑪，農(nóng)衛(wèi)霞，章大謙

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，新疆 石河子 832000)

急性髓系白血病(AML)是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，其特征包括白血病細(xì)胞異常增殖及正常造血細(xì)胞受損，主要表現(xiàn)為骨髓中髓系原始細(xì)胞明顯增生而分化受阻，紅系、巨核系發(fā)育相對(duì)成熟受阻。正常人體骨髓造血中，血小板(PLT)的產(chǎn)生依賴(lài)于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞向巨核系細(xì)胞的增殖和分化、成熟為大的多倍體巨核細(xì)胞并最終裂解為血小板。所以血小板來(lái)自于骨髓巨核細(xì)胞，其在外周血中的數(shù)量直接反映了骨髓中巨核系統(tǒng)的造血功能，是間接反映骨髓造血功能的重要指標(biāo)[1-2]。而外周血血常規(guī)情況結(jié)合骨髓細(xì)胞學(xué)檢查是評(píng)估患者是否達(dá)到緩解的重要指標(biāo)。在 AML 的臨床治療過(guò)程中，通常在誘導(dǎo)化療結(jié)束后2周復(fù)查骨髓象，根據(jù)骨髓殘留白血病水平和骨髓增生程度，結(jié)合患者的基本體能狀況進(jìn)一步調(diào)整化療方案。在臨床實(shí)踐中，是否有更早期、有效且簡(jiǎn)便的方法可以預(yù)測(cè) AML 患者對(duì)療效的反應(yīng)。有研究表明，化療后血小板計(jì)數(shù)增多者骨髓抑制期相對(duì)較短，生存期較長(zhǎng)，提示化療后血小板計(jì)數(shù)可能是評(píng)估AML患者療效的重要指標(biāo)之一[3-4]。而AML化療后外周血小板計(jì)數(shù)水平能否直接預(yù)測(cè) AML 患者的治療效果，這兩者之間的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道均較少，本研究試圖通過(guò)對(duì)AML患者誘導(dǎo)化療后不同時(shí)間點(diǎn)外周血小板計(jì)數(shù)情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，為臨床上評(píng)估 AML療效提供一個(gè)簡(jiǎn)單易行的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2007年1月～2017年1月石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科明確診斷為AML患者的106例臨床資料，排除姑息治療、未接受標(biāo)準(zhǔn)化療、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增值性腫瘤(MPN)等疾病轉(zhuǎn)化為AML及治療相關(guān)性白血病。106例患者中男66例，女40例；年齡15～83歲，平均52歲；FBA分型：M113例，M265例，M417例，M510例，M61例。所有患者均符合FAB診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2治療方案：高白患者在誘導(dǎo)化療前首先給予羥基脲進(jìn)行預(yù)處理。106例患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的“3+7 ”DA化療方案 ：柔紅霉素(DNR)(40～45) mg/m2×3 d+阿糖胞苷(Ara-c)100 mg×7 d)，同時(shí)給予輸血、抗感染及對(duì)癥支持治療。

1.3療效評(píng)價(jià)：參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)判定AML的療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)：①CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，白細(xì)胞分類(lèi)中無(wú)白血病細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞之和≤5%。②PR：骨髓中原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞之和>5%而<20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)。③NR：骨髓中原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞之和≥20%。

1.4觀察指標(biāo)：根據(jù)AML患者化療后骨髓緩解情況，分為緩解組(CR+PR)46例，未緩解組(NR)60例，分別記錄化療后第10天、第14天外周血小板計(jì)數(shù)，研究AML患者在化療后第10天PLT(20～50)×109/L、PLT>50×109/L的情況，以及第14天PLT>100×109/L的情況。結(jié)合血常規(guī)和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，評(píng)價(jià)第10天、第14天PLT計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化與骨髓緩解情況是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M(P25,P75)表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1誘導(dǎo)化療前后PLT計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化情況：急性髓系白血病患者化療前的PLT計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.383，P>0.05)；在化療結(jié)束后第10天，緩解組的PLT計(jì)數(shù)高于未緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.935，P<0.05)；化療結(jié)束后第14天，緩解組PLT計(jì)數(shù)同樣明顯高于未緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.697，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1急性髓系白血病患者化療前后PLT計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化(×109/L)

組別例數(shù)PLT(×109/L) 化療前 化療結(jié)束后第10天 化療結(jié)束后第14天 緩解組(CR+PR)4643.5(27.75,122.25)54.5(43,67)①158(106.5,306.75)①未緩解組(NR)6038(20.25,86.5)15(11,23.75)33(12.25,79.5)

注：與未緩解組比較，①P<0.05

表2急性髓系白血病患者誘導(dǎo)化療結(jié)束后第10天PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)情況(例)

組別例數(shù)(20～50)×109/L>50×109/L緩解組(CR+PR)461825未緩解組(NR)60176χ2值4.605P值0.032

2.2誘導(dǎo)化療結(jié)束后第10天PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)情況：分析AML患者誘導(dǎo)化療結(jié)束后第10天不同骨髓緩解組血小板計(jì)數(shù)回升水平，結(jié)果提示，在46例緩解組患者中，43例PLT≥20×109/L，其中25例>50×109/L；60例未緩解組患者中23例≥20×109/L，6例>50×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3誘導(dǎo)化療結(jié)束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比較：AML患者誘導(dǎo)化療結(jié)束后第14天骨髓緩解組患者PLT≥100×109/L所占比例明顯高于未緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3急性髓系白血病誘導(dǎo)化療結(jié)束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比較[例(%)]

組別例數(shù)PLT≥100×109/L緩解(CR+PR)4640(87.0)未緩解組(NR)6013(21.7)χ2值44.397P值<0.01

3 討論

急性髓系白血病是骨髓造血系統(tǒng)的惡性腫瘤性疾病，具有高度異質(zhì)性，預(yù)后差別較大。同樣的治療策略與化療方案對(duì)于不同的 AML 患者個(gè)體因素可能產(chǎn)生不同的治療結(jié)局?；颊吲R床和生物學(xué)特征是影響AML的重要預(yù)后因素，在診斷和治療的早期對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床預(yù)后分層，有助于進(jìn)一步提高患者的緩解率，延長(zhǎng)無(wú)病生存期和總生存期等。既往研究已確定的影響AML預(yù)后的因素包括年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、首次誘導(dǎo)化療是否獲得骨髓完全緩解等[5-7]，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用，這方面的探索越來(lái)越多的關(guān)注于染色體及相關(guān)基因突變[8]，但其對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求較高，費(fèi)用、實(shí)用性等方面限制了其應(yīng)用。急性髓系白血病是一類(lèi)造血干細(xì)胞的惡性疾病，發(fā)病迅速，一經(jīng)診斷需立即治療，雖可根據(jù)年齡、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等因素將AML進(jìn)行危險(xiǎn)分層，給予不同的鞏固治療，但目前尚無(wú)早期評(píng)價(jià)治療療效及個(gè)體患者對(duì)化療藥物敏感性的指標(biāo)，積極探索評(píng)價(jià) AML療效的早期指標(biāo)，制定合理的化療方案，對(duì)提高骨髓完全緩解率以及延長(zhǎng)生存期具有重要意義。

有文獻(xiàn)報(bào)道AML的預(yù)后和化療后骨髓的恢復(fù)均與細(xì)胞動(dòng)力學(xué)有關(guān)[9-10]。關(guān)注于病程中與血小板相關(guān)的內(nèi)源性血小板生成素(TPO)的研究提示，AML患者經(jīng)誘導(dǎo)化療獲得骨髓完全緩解者在骨髓抑制期時(shí)內(nèi)源性TPO明顯升高，而此過(guò)程中TPO與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，TPO促使血小板計(jì)數(shù)增多從而影響干細(xì)胞和白血病細(xì)胞[11]；外周血小板計(jì)數(shù)的減少、化療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)及增多貫穿于整個(gè)治療過(guò)程[12-15]，而目前對(duì)于AML患者化療后血小板計(jì)數(shù)與療效的關(guān)系少有報(bào)道，本研究試圖通過(guò)觀察AML患者首次誘導(dǎo)化療后不同時(shí)間點(diǎn)外周血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化情況，以判斷AML患者對(duì)化療方案的反應(yīng)，并以血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)患者的治療效果，為臨床上評(píng)估AML療效提供一個(gè)簡(jiǎn)單易行的早期指標(biāo)。

本文回顧性分析了我院106例接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療的AML患者外周血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化情況，發(fā)現(xiàn)AML患者誘導(dǎo)化療后外周血小板計(jì)數(shù)變化與療效有一定的關(guān)系：誘導(dǎo)化療后獲得緩解的患者中，在化療結(jié)束后第14天PLT計(jì)數(shù)87%恢復(fù)到了正常水平，而未緩解的患者中僅有21.7% PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在化療后第10天和第14天未緩解的患者其PLT計(jì)數(shù)均明顯低于緩解患者的PLT計(jì)數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同樣還發(fā)現(xiàn)在PLT恢復(fù)過(guò)程中，還存在PLT回升速度的差異，PLT的回升速度和白血病細(xì)胞對(duì)骨髓抑制的解除呈負(fù)相關(guān)，因此PLT回升速度還可以在一定程度上反映患者對(duì)化療藥物的敏感性，而未緩解患者的PLT較化療前無(wú)明顯變化，也提示了白血病細(xì)胞對(duì)骨髓正常造血功能的抑制仍未解除，導(dǎo)致白血病細(xì)胞更廣泛地浸潤(rùn)骨髓，抑制巨核細(xì)胞生成血小板減少。所以造血功能的恢復(fù)與否及恢復(fù)的速度在一定程度上可以反映化療藥物對(duì)骨髓中惡性克隆細(xì)胞的清除效率，而骨髓中巨核細(xì)胞和外周PLT的數(shù)量可以作為其可靠的評(píng)價(jià)指標(biāo)[15-16]，相對(duì)于有創(chuàng)性的骨髓檢查，PLT計(jì)數(shù)可以作為便捷的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

目前AML患者多采用標(biāo)準(zhǔn)的DA化療方案，要求盡可能在第一療程化療后能達(dá)到CR，然而因不同個(gè)體的白血病細(xì)胞生物學(xué)特性不同，以致對(duì)同一化療方案的反應(yīng)不一致，或?qū)Ω鞣N聯(lián)合化療方案存在各自不同的敏感性。因此，能早期觀察化療后AML患者的療效，有效的預(yù)測(cè)患者對(duì)化療藥物的敏感性可以更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療，對(duì)于預(yù)后不良的患者可使患者獲得及時(shí)的強(qiáng)化治療或盡早實(shí)施造血干細(xì)胞移植，為患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存期。

綜上所述，在臨床治療過(guò)程中通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AML患者誘導(dǎo)化療后血小板計(jì)數(shù)變化，可間接反映骨髓的代償及恢復(fù)情況，對(duì)預(yù)后的判斷、療效的觀察以及預(yù)防出血發(fā)生等均有一定的價(jià)值，而且血小板恢復(fù)的時(shí)間較骨髓穿刺檢查更早,因而可以簡(jiǎn)便、快速地反映療效，有助于早期對(duì)臨床治療方案作調(diào)整, 避免長(zhǎng)期無(wú)效治療，可作為臨床上早期監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一。