郝莉莉，劉小溪

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，天津 300193）

癌癥相關(guān)疲勞是腫瘤患者最常見的一種不良反應(yīng)[1]。在腫瘤治療過程中，60%～90%的患者主訴有疲勞癥狀；約30%～60%的患者報(bào)告中重度疲勞，甚至導(dǎo)致治療中止。約1/4～1/3的長期癌癥幸存者的疲勞癥狀會持續(xù)10余年[2]。與普通疲勞相比，癌癥相關(guān)疲勞更為嚴(yán)重且持久，也無法通過休息或睡眠來緩解。

疲勞是胃癌患者最常見的一個(gè)身體癥狀，其原因可責(zé)之于胃癌根治術(shù)后機(jī)體代謝機(jī)能紊亂導(dǎo)致的免疫功能低下，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，藥物治療引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、貧血等。西醫(yī)往往給予促血小板生成藥、免疫增強(qiáng)劑、止吐藥等進(jìn)行對癥處理，但也存在價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)[3]。本院根據(jù)胃癌患者氣血虧虛的特點(diǎn)，采用益氣補(bǔ)血湯治療胃癌后疲勞，取得較好效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)臨床、影像學(xué)及病理檢查確診為原發(fā)性胃癌，2）經(jīng)《國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（2010）》判斷為Ⅱ～Ⅲ期[4]。3）符合《第十次國際疾病分類修訂會議（ICD-10）》中關(guān)于癌癥相關(guān)疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。4）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002）》中氣虛和血虛證的辨證原則[6]。

1.1.2 納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡介于50～70歲。3）前期已接受胃癌根治術(shù)及放化療治療。4）預(yù)期生存期大于3個(gè)月。5）Karnofasky評分大于50分的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管病、肝腎基礎(chǔ)性疾病者；患有造血系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、免疫性疾病、精神疾病者；具有意識障礙，不能配治療者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）研究過程中病情突然惡化，被迫終止治療者。2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能繼續(xù)接受治療者。3）自動(dòng)中止治療或不按時(shí)服藥、不按時(shí)復(fù)診、服用治療以外其他藥物影響療效判斷者。4）因故失訪者。5）資料不全或無法判定療效者。

1.2 患者資料 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的75名患者均來自2015年12月—2017年1月天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科病房，其中男44例，女31例，年齡51～70歲，平均年齡62.42歲。臨床分期為Ⅱ期23例、Ⅲ期52例。所有患者均主訴有疲勞感，經(jīng)多維度疲乏量表（MFI）[7]評分在 45～56 分之間。

1.3 分組 將患者按照臨床分期（Ⅱ期或Ⅲ期）和基線MFI評分（45～50分或 51～56分）分為 4層，即Ⅱ期+MFI≤50分、II期+MFI≥51分、Ⅲ期+MFI≤50分、Ⅲ期+MFI≥51分共4層。依照來院時(shí)間的不同，對患者進(jìn)行分層分組。如某患者為Ⅱ期+MFI≤50分，采用在線隨機(jī)數(shù)字生成軟件生成2個(gè)隨機(jī)數(shù)讓該患者抽取，若抽取大數(shù)進(jìn)對照組，抽取小數(shù)則進(jìn)治療組。此后若有另一患者屬于同一分層，則直接進(jìn)另一組。以此方法收取對照組和治療組各38例，治療過程中對照組脫落1例，最終對照組37例、治療組38例納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 治療方法 兩組患者均接受基礎(chǔ)對癥支持治療，如靜滴葡萄糖、復(fù)方氨基酸、脂肪乳等，并維持水電解質(zhì)平衡。對照組患者每日給予消癌平和痰熱清注射液，靜脈滴注。治療組患者除給予上述治療，每日還口服益氣養(yǎng)血湯。組方為黃芪30g，黨參15g，白術(shù) 15 g，茯苓 15 g，當(dāng)歸 15 g，熟地黃 15 g，黃精15 g，麥門冬 15 g，石斛 10 g，陳皮 10 g，半夏 10 g，干姜 10 g，炒麥芽 15 g，炒谷芽 15 g，酸棗仁 15 g，柏子仁6 g，五味子6 g，甘草6 g。7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。治療前后取患者外周血，檢測血常規(guī)、流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞和NK細(xì)胞分布比率、酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測其中C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）-1β、IL-6 水平。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

1.5.1 疲乏程度 采用多維度疲乏（MFI）量表評價(jià)患者的疲乏癥狀。該量表共20個(gè)條目，測量體力疲勞、腦力疲勞、活動(dòng)減少、動(dòng)力下降4個(gè)方面。采用5級評分法，分為一點(diǎn)也不（0分）、有一點(diǎn)（1分）、有些（2分）、相當(dāng)（3分）、非常（4分）5個(gè)等級。評分時(shí)正向條目（表述疲乏的條目）依次計(jì)0～4分；逆向條目（不表述疲乏的條目）則反向計(jì)分，即依次計(jì)4～0分。得分越高，疲勞程度越嚴(yán)重。

1.5.2 焦慮與抑郁狀態(tài)評價(jià) 采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）評價(jià)患者焦慮與抑郁狀態(tài)。該量表共有14個(gè)條目，焦慮和抑郁各有7個(gè)條目，每個(gè)條目0～3分，得分越高，焦慮與抑郁狀況越嚴(yán)重。

1.5.3 生活質(zhì)量評價(jià) 采用癌癥治療功能評估疲乏量表（FACT-F）評價(jià)患者的生活質(zhì)量。該量表共40個(gè)條目，分別評價(jià)患者對身體、社會、情感、功能和附加情況的滿意度。采用5級評分法，分為一點(diǎn)也不（0分）、有一點(diǎn)（1分）、有些（2分）、相當(dāng)（3分）、非常（4分）5個(gè)等級。評分時(shí)正向條目（等級越高表示生活質(zhì)量越好的條目）依次計(jì)0～4分；逆向條目則反向計(jì)分，即依次計(jì)4～0分。得分越高，患者的生活質(zhì)量越高。

1.5.4 T、B、NK淋巴細(xì)胞分布比率 依試劑盒說明書，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血中T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD3+/CD4+T、CD3+/CD8+T）、CD3-CD19+B 細(xì)胞、CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞的分布比率；并計(jì)算CD4+/CD8+比值。MultiTESTIMK四色免洗淋巴細(xì)胞亞群分析試劑盒、溶血素等均購自美國BD公司，儀器為美國BDFACSCalibur流式細(xì)胞儀。

1.5.5 炎癥因子測定 依試劑盒說明書進(jìn)行。ELISA試劑盒為德國IBL公司生產(chǎn)，儀器為Bio-Tek酶標(biāo)儀。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 兩組患者在性別、年齡、臨床分期、疲勞程度等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。所有患者均完成為期2個(gè)療程的臨床觀察。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Baseline characteristics of patients

2.2 治療前后各量表評分的比較 治療前，兩組患者M(jìn)FI各項(xiàng)評分及疲勞總分間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩種治療方法均可降低患者的MFI評分，改善患者的疲勞程度（P＜0.05）；除腦力疲勞外，治療組對其他項(xiàng)的改善效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

治療前，兩組患者焦慮和抑郁程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩種治療方法均可降低患者的焦慮和抑郁評分（P＜0.05），但治療組改善患者焦慮和抑郁程度的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

治療前，兩組患者FACT-F各分項(xiàng)評分間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。除社會狀況外，兩種治療方法均可提高患者的FACT-F評分，提高患者的生活質(zhì)量（P＜0.05）；且治療組的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

2.3 治療前后患者T、B、NK淋巴細(xì)胞比例的變化 治療前，兩組患者外周血中各淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與治療前比較，對照組患者外周血CD3+T細(xì)胞在治療后明顯提高（P＜0.05），其他淋巴細(xì)胞比例則未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組可提高CD3+和CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞的分布比例，并提高CD4+/CD8+比值（P＜0.05）；且效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 5。

2.4 治療前后患者血清炎癥因子水平的比較 治療前，兩組患者血清中各炎癥因子水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩種治療方法均可降低患者的炎癥因子水平（P＜0.05）；治療組的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 6。

表2 兩組患者治療前后MFI評分比較Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

表2 兩組患者治療前后MFI評分比較Tab.2 Comparison of the MFI scores of patients before and after treatmen（t分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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表3 患者治療前后HADS評分比較Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

表3 患者治療前后HADS評分比較Tab.3 Comparison of the HADS scores of patients before and after treatment分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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表4 兩組患者治療前后FACT-F評分比較Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

表4 兩組患者治療前后FACT-F評分比較Tab.4 Comparison of the FACT-F scores of patients before and after treatment分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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表5 患者治療前后外周血免疫細(xì)胞分布比例的變化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

表5 患者治療前后外周血免疫細(xì)胞分布比例的變化（Tab.5 Changes in the proportion of blood immune cells of patients before and after treatment（%

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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3 討論

癌癥相關(guān)疲勞由多種因素引起，涉及病變器官、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)。因此，中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)、辨證施治便顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢。癌癥相關(guān)疲勞屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，以臟腑虧損、氣血陰陽虛衰、久虛不復(fù)為主要病機(jī)，表現(xiàn)多為本虛標(biāo)實(shí)之證。胃癌患者病日長久，氣血日漸損耗，致使氣血雙虧。飲食攝入不足，氣血無從補(bǔ)益，久之脾腎陽氣亦虛。加之手術(shù)及放化療進(jìn)一步損傷脾胃，使脾胃的運(yùn)化功能受損，氣血生化乏源。氣血雙虧，清竅失養(yǎng)，則頭暈眼花；心血不足則心悸不寐；氣虛不足以用，則身倦乏力；氣血不充，脾腎陽虛則后天精微無以輸布，故形體消瘦，氣短懶言。研究顯示，氣虛貫穿胃癌整個(gè)過程，氣血兩虧是Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者最主要的證型，約占全部患者的97%[8]。根據(jù)這一特點(diǎn)，本院采用益氣養(yǎng)血湯對胃癌及癌癥相關(guān)疲勞加以治療。方中黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，當(dāng)歸、熟地黃養(yǎng)血補(bǔ)血；黃精、麥門冬、石斛滋養(yǎng)腎精；陳皮、半夏、生姜健脾和胃、理氣止嘔；炒麥芽、炒谷芽消食和中，健脾開胃；酸棗仁、柏子仁、五味子養(yǎng)心安神；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏益氣健脾，養(yǎng)血安神之功，臨床使用收到良好療效。

表6 患者治療前后炎癥因子水平比較（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

表6 患者治療前后炎癥因子水平比較（Tab.6 Comparison of the inflammatory factor slevels of patients before and after treatment（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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疲勞是一種非特異性、多維性的主觀癥狀，很難定義與描述，因此國際上多采用具有良好的內(nèi)在一致性和重測信度的量表進(jìn)行評價(jià)。MFI量表既考慮了體力疲勞和腦力疲勞，還兼顧了心理疲勞、情緒、活力等多個(gè)維度，不僅可對患者進(jìn)行全方面疲勞的評價(jià)，也可根據(jù)實(shí)際需要對其中某一維度進(jìn)行單獨(dú)測評。HADS量表是篩查軀體疾病焦慮抑郁的最常應(yīng)用工具之一[9]。FACT-F是美國西北大學(xué)研制的癌癥治療功能評估疲乏量表，由評價(jià)腫瘤患者生命質(zhì)量的共性條目和評價(jià)癌癥相關(guān)疲乏的特異條目組成。上述量表的信效度均已在腫瘤患者中得到驗(yàn)證。

越來越多的證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致癌癥相關(guān)疲勞的重要原因。免疫功能低下不僅容易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，同時(shí)也是癌癥相關(guān)疲勞的重要原因。腫瘤免疫以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主。CD3+T細(xì)胞表示總T細(xì)胞水平，反映機(jī)體的細(xì)胞免疫功能狀況。CD3+T細(xì)胞可按表面分子的不同進(jìn)一步分為CD4、CD8等多個(gè)亞群。CD3+CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，通過分泌IL-2、IL-4、IL-10等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)和增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。CD3+CD8+T細(xì)胞包括抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，不僅能直接殺傷致病細(xì)胞，還能抑制機(jī)體免疫應(yīng)答強(qiáng)度，對細(xì)胞免疫起到負(fù)調(diào)控作用。CD3+CD4+T和CD3+CD8+T細(xì)胞相互制約，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答過程。腫瘤患者體內(nèi)組胺水平升高，促使CD8+T細(xì)胞激活并分泌抑制因子，抑制CD4+T和B細(xì)胞的增殖與分化，從而抑制機(jī)體免疫功能。因此，CD4+/CD8+是臨床診斷敏感指標(biāo)，反映了人體的免疫功能狀態(tài)。研究顯示，腫瘤患者通常處于免疫抑制狀態(tài)，存在CD3+T、CD3+CD4+T細(xì)胞比例下降，CD4+/CD8+比值降低的情況；且下降程度與腫瘤分期呈明顯負(fù)相關(guān)。T細(xì)胞水平持續(xù)降低的腫瘤患者，其復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均明顯增高；患者給予免疫增強(qiáng)劑后，上述指標(biāo)則出現(xiàn)反方向逆轉(zhuǎn)。近年來研究顯示，B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫也參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)。腫瘤細(xì)胞能刺激B細(xì)胞活化，活化的B細(xì)胞能分泌IgG、IgM抗體和多種細(xì)胞因子、誘導(dǎo)CD3+CD4+T細(xì)胞活化等來發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。NK細(xì)胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞；CD3+CD4+T細(xì)胞通過分泌IL-2等細(xì)胞因子來增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。此外，腫瘤患者疲勞程度越高，其外周血CD3+T、CD3+CD4+T、NK細(xì)胞數(shù)量及CD4+/CD8+比值越低[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血湯可明顯改善胃癌患者的疲勞度，降低其焦慮和抑郁程度，明顯提高患者的生活質(zhì)量；同時(shí)，益氣養(yǎng)血湯還明顯提高胃癌患者CD3+T、CD3+CD4+T、NK細(xì)胞數(shù)量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫狀態(tài)。

腫瘤患者體內(nèi)炎性因子水平明顯高于健康人。在急性骨髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中，患者血清IL-1β和IL-6水平與疲勞癥狀呈正相關(guān)[12]；而炎癥因子水平下降，患者癌癥相關(guān)疲勞也相應(yīng)降低[13]。放化療治療后，患者體內(nèi)炎性因子急性升高與疲勞程度呈正相關(guān)[14]。近期研究顯示，以前未受重視的血清CRP，其升高與腫瘤患者疲勞程度增加有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，在患者癌癥相關(guān)疲勞增加同時(shí)，其炎癥因子水平增高；益氣養(yǎng)血湯治療后，兩者同步降低。說明益氣養(yǎng)血湯改善癌癥相關(guān)疲勞的作用與降低炎癥因子水平有關(guān)。

4 小結(jié)

胃癌患者正氣不足，邪氣內(nèi)擾，久之臟腑功能降低，氣血生化乏源，導(dǎo)致氣血雙虧。益氣養(yǎng)血湯針對胃癌氣血雙虧的病機(jī)進(jìn)行治療，能有效減輕患者的疲勞程度、提高患者的生活質(zhì)量，其緩解患者疲勞的作用與改善患者免疫功能失調(diào)狀態(tài)、抑制體內(nèi)炎癥因子表達(dá)有關(guān)。