韓建秀，藺鴻儒，牛向宏

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting_state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)中血氧水平依賴(blood_oxygenlevel_dependent，BOLD)信號的低頻振蕩(low_frequency oscillations，LFOS)反映了神經(jīng)[1]和心臟/呼吸系統(tǒng)[2,3]的血流動(dòng)力學(xué)狀況。而系統(tǒng)低頻振蕩表明大腦某個(gè)區(qū)域發(fā)生了時(shí)間延遲，同時(shí)可能提供腦灌注的相關(guān)信息[4]?；诰植垦舆t的低頻振蕩信號也能夠反映出局部血流的異常，即BOLD延遲或血流動(dòng)力學(xué)滯后。本文探討B(tài)OLD延遲與幾個(gè)動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像相關(guān)常數(shù)之間的相關(guān)性。此外，也探索BOLD延遲在區(qū)分急性缺血性腦卒中患者中輕度與嚴(yán)重低灌注中的潛在應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料：將2010至2015年期間41例本院缺血性腦卒中患者作為研究對象，其中男27例，女14例，年齡61～79歲，平均(69.61±5.32)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行缺血性腦卒中確診；(2)癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像及rsfMRI掃描；(3)達(dá)峰時(shí)間患者出現(xiàn)幕上腦梗死及可見性低灌；(4)在rsfMRI掃描中2個(gè)相鄰區(qū)域的最大位移超過3mm或整個(gè)掃描中平均逐幀位移超過0.5mm。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 BOLD與動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像：患者出現(xiàn)癥狀到磁共振成像檢測的中位時(shí)間為13小時(shí)(四分位數(shù)間距2.4～17.3小時(shí))。20例患者在癥狀出現(xiàn)4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行掃描，25例患者接受靜脈注射血栓溶解?；颊吣X卒中評分量表平均得分為4(interquartile range，IQR=3～12)，放電時(shí)為2(IQR=1-5)。灌注加權(quán)圖像的病變體積中位數(shù)為14.6毫升(IQR=5.9～28毫升)。23例患者進(jìn)行磁共振血管造影確定為血管閉塞，10例患者有梗死。所有rsfMRI的平均幀位移范圍從0.07到0.35mm(中值為0.2mm),動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振圖像為從0.09到0.48mm(中值為0.21mm)。

針對患者興趣區(qū)域的BOLD延遲平均值、達(dá)峰時(shí)間(time to maximum，Tmax)延遲、平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)延遲、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)及變差系數(shù)(coefficient of variation，CoV)進(jìn)行分析。每個(gè)像素的灌注值都進(jìn)行比較。嚴(yán)重梗死患者血管內(nèi)Tmax延遲超過6秒的像素繪制低灌注圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：MATLAB 9和SPSS 23對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用皮爾森相關(guān)系數(shù)對每個(gè)患者興趣區(qū)域平均灌注值之間的關(guān)系進(jìn)行評估?；诙嘀鼐€性回歸評估患者的動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像參數(shù)、BOLD延遲與變差系數(shù)之間的相關(guān)性。另外，接受者操作特性曲線分析評估灌注圖在預(yù)測患者嚴(yán)重低灌注組織(Tmax>6秒)的可靠性。匯總分析最佳灌注閾值。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲之間的關(guān)系：圖1顯示了不同動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲參數(shù)之間的相關(guān)系數(shù)分布(為了方便比較，也顯示了每例患者核磁共振成像參數(shù)之間的相關(guān)性)。達(dá)峰時(shí)間Tmax與靜脈參考信號VS7(venous reference signal，VS)(0.59，IQR=0.48～0.70)，平均通過時(shí)間MTT與全腦參考信號WB3之間(0.49，IQR=0.19～0.80)之間的相關(guān)性最好。腦血流量CBF與靜脈參考信號VS7的相關(guān)性最好(0.41，IQR=0.57～0.25)，而CoV與CBV之間的相關(guān)性較好(0.36，IQR=0.23～0.50)。

圖1 患者不同興趣區(qū)域灌注圖的相關(guān)系數(shù)分布

2.2 磁共振成像參數(shù)與BOLD延遲及CoV之間的關(guān)系：基于多重線性回歸分析對患者血氧水平依賴延遲(靜脈參考信號VS7)及CoV與磁共振成像參數(shù)Tmax、MTT、CBF和CBV的關(guān)系進(jìn)行分析。動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像預(yù)測血氧水平依賴信號延遲的平均R2值為0.51(SD=0.17)，而預(yù)測血氧水平依賴信號變化系數(shù)的平均R2值為0.34(SD=0.14)。表1顯示了所有患者的平均標(biāo)準(zhǔn)β系數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差SD(Standard deviation)。

表1 磁共振成像預(yù)測BOLD延遲VS7及CoV的多重線性回歸模型結(jié)果

2.3 嚴(yán)重低灌注組織的預(yù)測：獨(dú)立接受者操作特性(ROC)分析中，每例患者平均通過時(shí)間MTT的曲線下面積(AUC)中位值為0.83，可以預(yù)測嚴(yán)重低灌注(定義達(dá)峰時(shí)間>6秒)。表2顯示單個(gè)患者曲線下面積的中值及四分位距(IQR)。具有最高的中位曲線下面積的是靜脈參考信號VS3(0.73)。接著對所有患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯集分析，結(jié)果顯示預(yù)測腦卒中患者嚴(yán)重低灌注的BOLD參數(shù)是靜脈參考信號VS3(曲線下面積0.75)及全腦參考信號WB3(曲線下面積0.75)。平均通過時(shí)間MTT的曲線下面積是0.85。

表2 基于BOLD信號延遲預(yù)測嚴(yán)重低灌注(Tmax>6s)的ROC分析結(jié)果

3 討論

有證據(jù)表明動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲在評估健康大腦組織的血流水平時(shí)提供相似的信息[5]。BOLD延遲也許是動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像的一種非侵入性的替代途徑。因?yàn)樾枰o脈造影劑，動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像在研究及臨床應(yīng)用中有部分局限性，數(shù)據(jù)的重復(fù)性也比較差。而且，大腦中釓沉積物是否有害同樣引起了人們的普遍關(guān)注[6]。BOLD延遲可以檢測到急性腦卒中的低灌注[7,8]，亞急性腦卒中[9]，和慢性腦血管疾病[8～10]。之前對急性腦卒中患者的小樣本研究并沒有對BOLD延遲與動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行定量評估。此外，還有其它幾個(gè)問題尚未得到解決。首先，目前還不清楚BOLD波動(dòng)與低灌注如何對應(yīng)。第二，作為一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)的相對度量，BOLD延遲可否識別出更為嚴(yán)重的低灌注組織。血流動(dòng)力學(xué)受損的嚴(yán)重程度對腦卒中診斷治療非常關(guān)鍵，因?yàn)閲?yán)重受損表明組織有梗死危險(xiǎn)或已梗死。因此，灌注評估技術(shù)需要能區(qū)分輕度和嚴(yán)重受損的組織[11]。

本文結(jié)果顯示BOLD與磁化率對比磁共振成像的幾個(gè)相關(guān)參數(shù)密切相關(guān)，包括Tmax、MTT及CBF。盡管BOLD延遲的生理機(jī)制目前并不完全清楚，普遍認(rèn)為組織中含氧血延遲抵達(dá)(相對于參考區(qū)域)是受到呼吸和心臟循環(huán)異常的影響。這與磁化率對比磁共振成像中可能與Tmax相對應(yīng)，Tmax表示造影劑團(tuán)注從靜脈到組織所需的時(shí)間[12]。而本文研究結(jié)果也顯示磁化率對比磁共振成像參數(shù)Tmax與BOLD延遲(靜脈竇參考值)之間的相關(guān)性最高；BOLD信號變化系數(shù)與CBV之間具有相關(guān)性?；趧?dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像預(yù)測BOLD信號延遲與缺血性腦卒中患者嚴(yán)重低灌注相關(guān)。事實(shí)上，已有研究表明Tmax和BOLD延遲之間存在密切關(guān)聯(lián)[5,10]。此外，MTT主要反映了微血管灌注[13]。

Tmax是BOLD的主要預(yù)測因子，但是當(dāng)Tmax的影響調(diào)整之后平均通過時(shí)間在一定程度上可以預(yù)測BOLD。然而，MTT與BOLD之間的聯(lián)系更多顯示出個(gè)體差異，這可能是因?yàn)镸TT比Tmax在精確測定濃度時(shí)間曲線下面積及動(dòng)脈輸入功能時(shí)更具獨(dú)立性[14]。

rsfMRI最吸引人的特點(diǎn)是一次掃描能提供多種類型的信息[14]。因此，被廣泛用于研究大腦區(qū)域功能連接及血流評估。本研究顯示它能夠提供血容量變化的信息。BOLD信號的CoV反映了平均值上下的振蕩波動(dòng)，且與CBV中度相關(guān)(而不是BOLD延遲)。CBV反映血管大小和密度，健康者的近期血管密度與BOLD信號的系統(tǒng)性低頻振蕩相關(guān)[16]。急性腦梗死周圍區(qū)域CBV的升高可能是一種保護(hù)性反應(yīng)，暗示有良好的側(cè)支代償血流[17]。因此，對其評估可能提供急性腦卒中其它有用的信息。

磁化率對比磁共振成像的優(yōu)點(diǎn)之一是Tmax與MTT的定量閾值可以幫助識別不干預(yù)情況風(fēng)險(xiǎn)組織發(fā)展成嚴(yán)重低灌注梗死。本研究發(fā)現(xiàn)BOLD延遲的嚴(yán)重程度可以預(yù)測嚴(yán)重的低灌注(定義為達(dá)峰>6秒)，且具有中等準(zhǔn)確度。對急性腦卒中患者的未來縱向研究或許能進(jìn)一步確定BOLD延遲在預(yù)測組織梗死的價(jià)值。

BOLD延遲與磁化率對比磁共振成像參數(shù)之間的關(guān)系顯示出廣泛的個(gè)體差異性，這可能由于個(gè)體心肺生理機(jī)能差異導(dǎo)致的結(jié)果。心率和血壓的波動(dòng)對于BOLD低頻振蕩有貢獻(xiàn)，甚至對同一個(gè)患者顯示出明顯的晝夜變化[18]。

當(dāng)前條件下，BOLD延遲技術(shù)仍有一定的應(yīng)用限制。使用靜脈竇信號作為參考在本次和之前研究中都顯示出了一定的應(yīng)用前景[19]。但是，它需要手動(dòng)描述或使用特定模板[5]，使其在日常臨床中的使用不方便。然而，全腦信號也很容易獲得，典型腦卒中患者中梗死的異質(zhì)性意味著不同患者BOLD延遲計(jì)算的不同。此外，由于rsfMRI的信噪比要比磁化率對比磁共振成像低，導(dǎo)致對運(yùn)動(dòng)特別敏感。最后，rsfMRI的時(shí)間分辨率在這項(xiàng)研究中低于磁化率對比磁共振成像(2.3比1.3秒)，以及2個(gè)序列的空間分辨率明顯不同，導(dǎo)致它們的直接比較很難。

綜上所述，盡管BOLD延遲對患者可能發(fā)展成梗死的組織進(jìn)行預(yù)測的準(zhǔn)確性需要進(jìn)行縱向研究來驗(yàn)證，但本研究結(jié)果還是能夠顯示出BOLD信號延遲可以識別缺血性腦卒中患者的嚴(yán)重低灌注，可作為動(dòng)態(tài)磁化率對比磁共振成像評估急性腦卒中患者的一種潛在替代途徑。