羅 丹，包碧惠，胡海燕，張夏蘭，王 艷，康欣妍，梁 萍，周 蘭，侯艷瓊

1臨床資料

孕婦(ID1607285006)，25歲，孕1產(chǎn)0，美容美體店主，A_RhD(-)血型，平時(shí)及孕期喜化妝、美甲、美發(fā)，丈夫有煙酒嗜好，孕前未服用葉酸，孕30+天服用葉酸400μg/日×1周，無藥物、毒品及放射線接觸史，無高血壓病或糖尿病及家族性疾病史。孕5+6周確診宮內(nèi)妊娠；孕15+3周唐篩發(fā)現(xiàn)AFP4.2624≥2.5MoM，納入開放性神經(jīng)管缺陷(openneuraltubedefects,ONTD)高風(fēng)險(xiǎn)病例。18+5胎兒超聲：顱骨形態(tài)呈“檸檬”征(圖1a)，腦中線居中；側(cè)腦室分離，左側(cè)寬約1.26cm，右側(cè)寬約1.30cm(圖1a)；小腦“香蕉”狀、延髓池消失(圖1b)；脊柱胸段側(cè)凸、腰段形態(tài)失常(圖2a)，橫切面顯示椎弓骨化中心呈“V”形(圖2b)；心臟、腹部、四肢、臍帶可見，胎盤下緣緊鄰宮頸內(nèi)口，羊水最深3.2cm。診斷：1、胎兒開放性脊柱裂；2、胎兒側(cè)腦室增寬。孕婦及家屬知情后要求及時(shí)終止妊娠，于20+6周孕予利凡諾100mg羊膜腔注射引產(chǎn)，娩出一死男胎，體重身長(zhǎng)各414g/27cm。巨檢：腰背部開放性脊柱裂，脊椎向后凸起(圖3c、3d)，腦積水，無唇腭裂；X線照片：脊柱側(cè)彎，腰段后緣局部略膨隆、脊髓外露，椎體形態(tài)失常(圖1c、3c、3d)，椎弓欠清(圖3b)；顱骨形態(tài)略失常，顱區(qū)大片低密度影(圖1c、3b)。經(jīng)家屬同意，核型分析：全基因組范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)致病性染色體缺失/重復(fù)。

圖1超聲和X線成像的胎兒顱腦改變及脊柱裂。a.檸檬頭征(箭頭1)：胎頭橫切面顯示前額隆起，雙側(cè)顳骨塌陷；大腦發(fā)育不良，側(cè)腦室增寬、擴(kuò)大(“1+ +”1.30cm伴后角端、“2+ +”1.26cm)；b.特征性小腦香蕉征(箭頭2)：小腦彎曲、緊貼后顱窩呈“香蕉”狀；c.引產(chǎn)胎兒脊柱X線側(cè)位片顯示腦積水(箭頭3)，腰椎(T1～5)背部皮膚光帶及其深部軟組織連續(xù)性中斷，棘突、椎板明顯缺損，椎管開放并凸向背側(cè)(箭頭4)。

圖2胎兒脊柱裂超聲影像。a.產(chǎn)前超聲見脊柱矢狀面腰段脊柱明顯后凸畸形(箭頭1)；b.病變的腰椎橫切面：脊椎后方的兩椎弓骨化中心向后開放，中心距離增大呈“V”字形(箭頭2)；c.形態(tài)正常的胸椎橫切面：三角形骨化中心，后方椎弓骨化中心向后收縮呈“八”字形(箭頭3)；d.脊柱三維成像：胸椎(T12)、T1～5、骶椎(S1～3)排列紊亂、參差不齊、裂開呈梭形(箭頭4)。

圖3脊柱裂和腦積水引產(chǎn)前后比對(duì)。a.脊柱冠狀切面顯示腰骶椎弓骨化中心間距異常增寬呈“U”形(箭頭1)；b.引產(chǎn)胎兒X線正位片：脊柱裂受累的部位和平面T12～S3(箭頭1)，顱區(qū)大片低密度影(腦積水，箭頭2)；c.引產(chǎn)后標(biāo)本全貌：腰骶段椎管敞開，膨出局部見皮膚軟組織及肌肉缺損(箭頭1)，顱腦形態(tài)失常、頭大而軟(箭頭2)；d.脊柱裂病灶(箭頭1)：裂口處脊椎膨隆后凸，椎管開放、脊髓裸露，表面似有肉芽，背側(cè)骨缺損范圍大，基底(椎弓間距)寬、呈“雙軌”征，缺損邊緣皮膚色素沉著。

2討 論

脊柱裂(spinalbifida，SB)是常見的、散發(fā)的嚴(yán)重神經(jīng)管缺陷(占1/5～1/4)，也稱開放性脊柱裂(OSB或SBA)、脊髓脊膜膨出(myelomeningocele,MMC)，新生兒發(fā)病率1‰～3.2‰，第二胎再現(xiàn)率達(dá)2-5%[1，2]。因脊髓脊膜和神經(jīng)根無腦膜、脊椎骨、皮膚等組織保護(hù)而威脅胎嬰兒生命，1周歲以內(nèi)死亡率超過90%，需產(chǎn)前診斷[1]。

妊娠第3～4周，胚胎受到生物因素、化學(xué)或物理性損傷，擾亂神經(jīng)胚內(nèi)Wnt、Nodal、Fgf、Bmp、Notch等重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其效應(yīng)分子協(xié)同發(fā)揮增殖、分化、粘附、重建和凋亡等作用[1，3，4]，阻礙兩側(cè)神經(jīng)襞向背側(cè)中線融合構(gòu)成神經(jīng)褶，使胚胎6周孕時(shí)脊柱某節(jié)段的椎弓根閉合障礙、椎管開放、第3月孕時(shí)兩側(cè)的中胚葉間質(zhì)細(xì)胞不能移入神經(jīng)管與表層外胚層之間形成正常的椎體、軟骨、肌肉和脊椎韌帶結(jié)構(gòu)[1]。16周孕以后，暴露于羊水中的脊髓和背索神經(jīng)繼發(fā)慢性機(jī)械損傷和神經(jīng)毒性因子的化學(xué)損害而出血、壞死、發(fā)育停滯和退行性變，所支配肌肉骨骼以及關(guān)節(jié)和脊柱進(jìn)行性損害：下肢無力與麻痹、括約肌神經(jīng)功能缺陷(尿儲(chǔ)留、大小便失禁)，并發(fā)褥瘡、尿路感染、腎衰竭、膀胱癌、腸梗阻、壞死性小腸結(jié)腸炎、畸形足、髖脫位、脊柱扭曲(后側(cè)凸)、駝背等復(fù)雜綜合征[2，5，6，7，8]。腦脊液因吸力梯度，腦室和蛛網(wǎng)膜下腔低壓、額骨內(nèi)陷、顱內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)育不良并被牽拉向下、腦灰質(zhì)異位，中腦導(dǎo)水管伸長(zhǎng)、縮窄、硬化，后顱窩擁擠、閉塞，小腦扁桃體楔形凸面枕骨大孔、疝入椎管(ChiariII畸形)，橋腦、延髓向后下移位、梗阻，繼發(fā)粘連性腦室擴(kuò)張、腦積水(70%～90%的OSB)、顱內(nèi)壓增高以及錐體束征、后組顱神經(jīng)癱瘓，小腦性或脊髓性共濟(jì)失調(diào)和生長(zhǎng)、智力嚴(yán)重障礙[1，2，6，9]。

早發(fā)現(xiàn)、早診斷OSB對(duì)改善圍產(chǎn)結(jié)局、減少胎兒神經(jīng)損傷及母親生理和心理的負(fù)面影響意義重大。超聲篩查對(duì)NTD(無腦畸形和開放性脊柱裂)敏感性達(dá)97%，特異性100%，優(yōu)于生化檢測(cè)AFP的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。10周孕，70%OSB不成比例的小雙頂徑和不同程度的腦室擴(kuò)大[2]。當(dāng)11～13+6周孕，彩超可清晰顯示OSB胎兒顱內(nèi)透明層(intracranialtranslucency,IT，即第四腦室)和小腦延髓池變窄或消失[6]、腦干增寬[11][12][13]，“8”字形丘腦和中腦變形[14]，胎兒中腦導(dǎo)水管(aqueductofsylvius,AOS)后緣至枕骨內(nèi)緣的距離小于1.7mm甚至消失，兩側(cè)丘腦和大腦腳外側(cè)緣的切線接近平行而非銳角，76.9%OSB的雙頂徑(biparietaldiameter,BPD)≤第五百分位數(shù)，或雙頂徑與腹橫徑(transverseabdominaldiameter,TAD)比值(BPD/TAD)≤1.0[12，15]。腦干-枕骨的距離(brainstemandtheoccipitalbone，BSOB)也能預(yù)測(cè)OSB，上頜骨與前額夾角(frontomaxillaryfacialangle，F(xiàn)MF角)比正常組小10°(<85°～75°)被認(rèn)為是“檸檬頭”前的隱性征象[12，13]；但1%正常胎兒也呈現(xiàn)“檸檬頭征”[6]。早孕期胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育非常復(fù)雜，顱內(nèi)的一些細(xì)微結(jié)構(gòu)尚未完成從神經(jīng)板、神經(jīng)管到脊柱、脊髓、大腦和顱骨的完全發(fā)育，彩超很難對(duì)前額形態(tài)、顱內(nèi)聲像圖及顱腦后方的丘腦、中腦、腦干、延髓及IT等結(jié)構(gòu)作出評(píng)價(jià)[15]。椎弓根13周孕以前、第5腰椎(L5)16周孕前未充分骨化，小腦蚓部在19周孕前、胼胝體于20周孕前未發(fā)育完全[6]。當(dāng)OSB病灶較小、缺乏可靠的顱骨和腦組織形態(tài)改變的“檸檬頭”、“香蕉小腦”等間接征象，脊柱形態(tài)和排列異常等直接征象以及12周孕前已形成的神經(jīng)管中縫閉合不全就很難觀察和及時(shí)干預(yù)[11][15]，且超聲對(duì)隱性(閉合性)脊柱裂、肥胖孕婦(孕前≥35kg/m2)又易漏檢[10]。

然而，75%～80%OSB胎兒羊水AFP和乙酰膽堿酯酶(AChE)增加，15～19周孕母體血清甲胎蛋白(maternalserumalpha-fetoprotein,MSAFP)升至正常胎兒組的2.5倍，但隨著腦脊液從病變椎管流失而逐步減少，敏感度逐漸下降[15]，需結(jié)合后續(xù)高分辨率超聲篩查NTD[2，12，16]。廣泛應(yīng)用的MRI無射線、無損傷，視野大、軟組織對(duì)比分辨率高，可有效補(bǔ)充胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的篩查，以及頭顱、脊椎X線平片、CT三維重建可清晰了解脊柱裂的具體節(jié)段、部位和畸形程度，為不足24周孕胎兒進(jìn)行優(yōu)生選擇或有效保護(hù)脊髓、防止小腦疝而進(jìn)行產(chǎn)前或出生后潛在的裂孔修補(bǔ)、顱后窩減壓、腦室-腹腔分流術(shù)以及尿流改道等(需巨額經(jīng)濟(jì)支撐)提供麻醉和干預(yù)時(shí)機(jī)[1，2，5，10]。

本例孕婦早孕期因胎兒位置等原因使IT顯示不清，測(cè)NT值時(shí)脊柱骨化不明顯分辨不清OSB的存在，行唐氏篩查將其列入OSB高危人群，盡管未行羊水穿刺明確核型及檢測(cè)AFP、AChE，但針對(duì)14～24周孕神經(jīng)管微變畸形的彩超于18+5周孕即明確患兒側(cè)腦室增寬、檸檬頭征、小腦香蕉征(Arnold-ChiariⅡ型畸形)、顱后窩池消失，明顯的腰脊椎裂及后凸畸形、軟組織缺損，且錯(cuò)失15～18周孕胎兒鏡下的外科手術(shù)修復(fù)，致死致殘率極高。

多基因(>200個(gè))微效累積效應(yīng)的遺傳傾向(占70%)、染色體異常、基因突變以及維生素B12和葉酸、蛋白質(zhì)和胡蘿卜素缺乏，肥胖、妊娠劇吐或妊娠合并糖尿病酮癥酸中毒，發(fā)熱、抗痙攣藥物、妊娠早期絨毛膜促性腺激素較低等環(huán)境綜合因素引起脊柱裂，如13-三體、18-三體、三倍體及染色體部分缺失和重復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群，Grhl3敲出、E2f1缺失、Vangl1、Vangl2以及Grhl3Cre-Rac1、miR-302/367等突變均可導(dǎo)致OSB[1，2，4，9，10，17，18]。也與季節(jié)、種族、孕婦年齡、出生狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下、孕期感染、煙酒嗜好、環(huán)境污染等有關(guān)，使預(yù)防策略完全不同[2，9]。

葉酸參與DNA和氨基酸甲基化，進(jìn)行早期神經(jīng)系統(tǒng)表觀遺傳調(diào)節(jié)，促進(jìn)胚胎細(xì)胞的快速增殖和分化、組織發(fā)育[2]。遺傳變異體質(zhì)可改變?nèi)~酸吸收和新陳代謝，亞甲基四氫葉酸脫氫酶(MTHFD1)基因rs1956545、rs56811449C/T多態(tài)性因轉(zhuǎn)錄因子的親和力改變而影響MTHFD1表達(dá)，C/C使胎兒大腦、脊髓葉酸水平下降、NTD易感性增加，T/T則顯著降低NTDs發(fā)生率[9]。母親亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 677C>T、677TT變異體使第222號(hào)密碼對(duì)的纈氨酸變成丙氨酸而不耐熱，催化5-甲基四氫葉酸的活性降低，使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化成蛋氨酸所必須的一碳物質(zhì)(CH3H4葉酸)不足；為細(xì)胞供給70%CH3H4葉酸的線粒體酶GLDC和AMT基因突變后活性下降或功能喪失，使NTD高發(fā)[2，10]。補(bǔ)充葉酸可預(yù)防13%～80%神經(jīng)管畸形[2，19]。

孕期葉酸需要量和排泄增加、吸收減少，使母胎易缺乏葉酸，而本例孕婦缺乏自我保健意識(shí)，圍孕期未補(bǔ)充足量葉酸(400μg-1000μg/日)，喜化妝、染發(fā)并從事美容美體職業(yè)使之勞動(dòng)保護(hù)不足。故加強(qiáng)孕期管理和宣教、普及圍孕期保健知識(shí)，定期產(chǎn)檢，可綜合防治出生缺陷。