許 文，楊 華

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)，簡(jiǎn)稱慢阻肺，是由于有毒顆?；驓怏w作用導(dǎo)致氣道和(或)肺泡的破壞形成的，主要表現(xiàn)為持續(xù)呼吸道癥狀和不可逆氣流受限的全身性涉及多器官系統(tǒng)損害的復(fù)雜疾病，其對(duì)全身健康狀況存在廣泛影響[1, 2]。社區(qū)獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)是醫(yī)院外獲得的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體并在平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎，是老年患者重要的死亡原因之一[3]。呼吸道細(xì)菌感染使慢阻肺進(jìn)入急性加重期，反復(fù)急性加重使肺功能下降加劇，患者生活質(zhì)量受嚴(yán)重影響，同時(shí)患者免疫力下降，容易合并肺炎[4]。肺炎是導(dǎo)致慢阻肺患者入院的主要因素，且合并肺炎患者并發(fā)癥多，也是導(dǎo)致患者死亡的常見(jiàn)原因[5]。慢阻肺急性加重導(dǎo)致患者缺氧、系統(tǒng)性炎癥加重，血管內(nèi)皮損傷，血小板聚集，激活凝血系統(tǒng)，使血液處于高凝狀態(tài)[6]。目前慢阻肺急性加重期患者伴有高凝及纖溶亢進(jìn)態(tài)已被臨床醫(yī)生熟知，但關(guān)于COPD合并肺炎患者凝血功能變化報(bào)道較少，本文就此進(jìn)行探索，為臨床診治提供參考。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴慢阻肺符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[7]及慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)(草案)》[8]；⑵肺炎診斷符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并高血壓、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能疾病、腫瘤等疾病患者；⑵2周內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素者；⑶3月內(nèi)有手術(shù)或外傷者；⑷凝血功能障礙者；⑸2周內(nèi)有抗凝及抗血小板聚集藥物使用者。

1.2研究對(duì)象一般資料 選取2016年9月至2017年8月于我院診治的COPD患者120例，所選取患者均經(jīng)臨床診斷明確，依據(jù)病史及胸部X線或CT分是否合并肺炎分為COPD并肺炎組(n=54)和AECOPD組(n=66)，并選擇同期于我院健康體檢中心行健康體檢者50例作為健康對(duì)照組。AECOPD并肺炎組中男33例，女21例，年齡61-79歲，平均(69.8±8.6)歲；AECOPD組男40例，女26例，年齡60-81歲，平均(70.1±9.0)歲；對(duì)照組中男30例，女20例，年齡60-80歲，平均(71±8.8)歲。3組資料在性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3檢測(cè)指標(biāo)及方法 采用Sysmex(日本希森美康)XN-10全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(NEUT%)、血小板(PLT)；Stago(法國(guó)思塔高)STA-EVOLUTION全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)血漿纖維蛋白原(Fbg)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)；日立7600-020全自生化分析儀檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體(D-D)；Radiometer(丹麥雷度)AQT90FLEX免疫分析儀檢測(cè)降鈣素原(PCT)；JAEGER(德國(guó)椰格)MS-10S肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)；Radiometer(丹麥雷度)ABL90FLEX血?dú)夥治鰞x檢測(cè)血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2。

2結(jié) 果

2.1三組患者凝血指標(biāo)比較COPD并肺炎組D-D、Fbg高于AECOPD組和對(duì)照組，且AECOPD組高于對(duì)照組(P<0.05)；COPD合并肺炎組、AECOPD組PT水平高于對(duì)照組(P<0.05)，COPD合并肺炎組與AECOPD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組間APTT、PLT、TT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者凝血指標(biāo)比較

2.2三組患者炎癥指標(biāo)比較COPD并肺炎組WBC、NEUT%、PCT、水平高于AECOPD組和對(duì)照組(P<0.05)，COPD合并肺炎組與AECOPD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；COPD并肺炎組CRP水平高于AECOPD組和對(duì)照組，且AECOPD組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者炎癥指標(biāo)比較

2.3三組患者肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較COPD并肺炎組、AECOPD組FEV1、FEV1/FVC低于對(duì)照組(P<0.05)，COPD并肺炎組低于AECOPD組(P<0.05)。COPD并肺炎組PaO2低于AECOPD組，PaCO2高于AECOPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較

3討 論

全球人口COPD的患病率和死亡率較高，全球COPD的患病率達(dá)8.9%-11.7%[10, 11]，是僅次于腫瘤、心血管疾病及腦血管疾病的第四大致死性疾病，并具有逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年將成為全球第三大致死性疾病[12]。COPD患者在其病程中，反復(fù)出現(xiàn)急性加重，中位發(fā)作頻率為2.4-3次/年，慢阻肺急性加重可對(duì)COPD患者的自然病程產(chǎn)生諸多不利影響，是導(dǎo)致患者病情加重的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，是患者住院和死亡的主要原因，且COPD反復(fù)發(fā)生急性加重可導(dǎo)致肺功能迅速惡化，患者的生活治質(zhì)量嚴(yán)重下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重及病死率增加[4, 13]。研究顯示，慢阻肺急性加重的誘因中下呼吸道感染占80%，并且其中40%-50%為細(xì)菌感染[14, 15]，同時(shí)慢阻肺患者生理機(jī)能降低，免疫功能低下，呼吸道防御能力明顯下降，更容易發(fā)生感染[16]，因此，可以認(rèn)為慢阻肺患者尤其是急性加重期常合并肺炎。COPD急性加重是以小氣道病變?yōu)橹?，終末氣道病變不顯著，而COPD合并肺炎時(shí)，其病變不僅累積小氣道，還可累積肺泡管、肺泡及肺間質(zhì)。本研究結(jié)果顯示COPD合并肺炎患者肺功能FEV1及FEV1/FVC明顯低于單純AECOPD，PaO2明顯低于AECOPD，PaCO2明顯高于AECOPD，這說(shuō)明COPD合并肺炎患者存在明顯的呼吸功能下降、低氧血癥和高碳酸血癥，因此COPD合并肺炎患者存在的病情較單純AECOPD更加嚴(yán)重。有研究顯示FEV1%是慢阻肺并發(fā)肺炎患者病情發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[17]，應(yīng)盡早對(duì)COPD并肺炎患者進(jìn)行呼吸干預(yù)，降低患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

研究顯示炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，參與了COPD及COPD合并肺炎的全部過(guò)程[18]。炎性指標(biāo)水平與細(xì)菌感染存在相關(guān)性，是評(píng)價(jià)細(xì)菌感染的重要指標(biāo)。CRP、WBC、NEUT%、PCT等是臨床常用的炎癥指標(biāo)。WBC、NEUT%，受較多因素影響，特異性低，在應(yīng)激狀態(tài)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等情況可出現(xiàn)升高。CRP是一種非特異性炎性因子，在體內(nèi)腫瘤壞死因子和白介素等炎癥因子的刺激下合成增加，在不同類型感染性疾病及自身免疫性疾病均可出現(xiàn)不同程度升高。PCT是無(wú)激素活性的降鈣素的前體物質(zhì)，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶水解為降鈣素后發(fā)揮抗炎調(diào)節(jié)功能，其含量受體內(nèi)其他激素分泌影響較小，在健康人體內(nèi)PCT水平很低。當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，PCT水解為降鈣素受抑制，釋放入血水平增高，細(xì)菌感染24小時(shí)達(dá)峰濃度[19]，且PCT水平的高低與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]，同時(shí)PCT水平在非特異性炎癥、腫瘤及自身免疫性疾病等情況下升高不明顯，其可作為判斷COPD是否合并肺炎的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并肺炎患者炎癥指標(biāo)明顯高于單純AECOPD患者。因此可認(rèn)為COPD合并肺炎患者炎癥較AECOPD患者嚴(yán)重，存在明顯的應(yīng)激損害反應(yīng)，與既往研究結(jié)果相似[21]。

慢阻肺穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期缺氧，可出現(xiàn)代償性紅細(xì)胞在增多，血液粘滯度增高；當(dāng)慢阻肺處于急性加重期時(shí)，患者炎癥加重，體液丟失，血液濃縮血液粘滯度明顯升高，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，易導(dǎo)致血液的凝固性增加，從而發(fā)展為血栓前狀態(tài)[22]。AECOPD、COPD合并肺炎患者存在Fbg升高和PT水平升高，且COPD合并肺炎患者Fbg高于單純AECOPD患者，PT水平兩組患者中比較無(wú)差異，這說(shuō)明AECOPD、COPD合并肺炎患者存在顯著得的凝血功能異常。PT主要反應(yīng)外源性凝血功能。AECOPD、COPD合并肺炎患者體內(nèi)存在缺氧、炎癥介質(zhì)釋放、細(xì)菌內(nèi)毒素，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂[23]。內(nèi)皮細(xì)胞是凝血、纖溶的調(diào)控中心，其功能受損可直接影響凝血、纖溶平衡。受損后的內(nèi)皮細(xì)胞vWF、組織因子(TF)表達(dá)及釋放增加，內(nèi)皮下組織暴露，在鈣離子存在的條件下，活化FⅦ，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血或纖溶系統(tǒng)活化[24]。纖維蛋白原(Fbg)是由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，是凝血系統(tǒng)的重要蛋白之一，是凝血過(guò)程中凝血因子相繼激活的最終底物，具有止血、介導(dǎo)血小板聚聚、影響血液粘度等功能，纖維蛋白原增高也是血液高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)之一[25]，因此AECOPD、COPD合并肺炎患者存在明顯的高凝狀態(tài)，既往研究顯示[26,27]，慢阻肺急性加重患者存在顯著的高凝狀態(tài)，本研究結(jié)果與之相似，同時(shí)本研究結(jié)果表明COPD合并肺炎患者高凝狀態(tài)較單純AECOPD患者嚴(yán)重。應(yīng)用肝素等抗凝治療后，可緩解血液高凝狀態(tài)，防止肺內(nèi)血栓形成，改善肺部循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)肺部毛細(xì)血管氣體交換，達(dá)到改善肺功能、缺氧及酸中毒的作用[28]。D-D是纖溶酶原激活后降解交聯(lián)的纖維蛋白多聚體的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物，可早期提示體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶，同時(shí)也是體內(nèi)高凝狀態(tài)的分子標(biāo)記物之一[29]。本研究結(jié)果顯示，AECOPD、COPD合并肺炎患者D-D明顯高于健康對(duì)照組，且COPD合并肺炎患高于單純AECOPD患者，這說(shuō)明在AECOPD、COPD合并肺炎患者不僅存在高凝狀態(tài)而且存在纖溶功能亢進(jìn)，且COPD合并肺炎患者纖溶功能亢進(jìn)強(qiáng)于單純AECOPD患者。D-D水平的升高提示患者凝血酶活性增加及血管內(nèi)纖維溶解、血栓形成，導(dǎo)致肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在監(jiān)測(cè)COPD合并肺炎患凝血功能的同時(shí)，對(duì)纖溶指標(biāo)的檢測(cè)和分析，對(duì)全面評(píng)估患者病情、及時(shí)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施、改善患者預(yù)后具有重要作用。

綜上所述，COPD合并肺炎患者體內(nèi)存在顯著的炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)，臨床工作中應(yīng)對(duì)患者凝血、纖溶及炎癥指標(biāo)進(jìn)行全面及時(shí)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，提高治療效果、改善患者的預(yù)后。由于本研究病例數(shù)量有限，病例入組可能存在選擇偏倚，故結(jié)論存在局限性，尚有待于今后大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的深入研究進(jìn)一步驗(yàn)證。