張文思 陳吉

【摘要】結(jié)腸癌是人類消化系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和致死率逐年上升，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，結(jié)腸癌是導(dǎo)致美國第3大常見的癌癥及死亡原因之一，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率位于惡性腫瘤的第3位，嚴(yán)重威脅了人類的健康。近些年許多研究表明，肝癌缺失基因-1（DLC-1）的改變對(duì)于結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，更有可能成為結(jié)腸癌分子靶向治療的潛在靶點(diǎn)。本文將就DLC-1及結(jié)腸癌的相關(guān)研究進(jìn)展及展望做一綜述。

【關(guān)鍵詞】消化系腫瘤；結(jié)腸癌；肝癌缺失基因-1

【中圖分類號(hào)】R737.14 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2018.06.16..02

結(jié)腸癌起源于腸黏膜上皮細(xì)胞，是一個(gè)多步驟、多因素綜合作用的復(fù)雜生物學(xué)過程，是一種“黏膜-腺瘤-癌”序列演變的病理學(xué)發(fā)病模式。

1 DLC-1基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)

1.1 RhoGAP結(jié)構(gòu)域

DLC-1發(fā)揮生物學(xué)活性的主要結(jié)構(gòu)域，它可以催化有活性的GTP向失活的GDP結(jié)合形式轉(zhuǎn)化，下調(diào)Rho蛋白，在DLC-1基因相關(guān)的腫瘤抑制功能方面發(fā)揮了重要作用。這個(gè)GDP / GTP循環(huán)至少受三種類型的影響因子蛋白調(diào)節(jié)，包括鳥嘌呤核苷酸分解抑制劑（GDIs），鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）。

1.2 SAM結(jié)構(gòu)域

位于DLC-1基因的N-端，一些SAM結(jié)構(gòu)域蛋白以同源或異型的方式與其他SAM結(jié)構(gòu)域相互作用，分別形成寡聚體或多蛋白復(fù)合體，也可結(jié)合DNA及RNA。有報(bào)道稱，SAM結(jié)構(gòu)域參與調(diào)解細(xì)胞形變及運(yùn)動(dòng)，對(duì)自身Rho GAP的催化活性有抑制作用。

1.3 START結(jié)構(gòu)域

位于DLC-1基因的C-端，是一個(gè)保守的脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)。目前，哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)的START結(jié)合蛋白共有15種，以st AR及MLN64最具有代表性。

2 DLC-1基因相關(guān)研究

DLC-1通過影響Rho家族GTP酶和粘著斑蛋白在細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)和遷移的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用，表明DLC-1可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排和形態(tài)發(fā)生[1]。通過用肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架抑制劑細(xì)胞松弛素D處理細(xì)胞阻斷膜突起，表明完整的細(xì)胞骨架組織重要地參與DLC-1介導(dǎo)的形態(tài)學(xué)變化。

在卵巢上皮性癌低表達(dá)的過程中，DLC-1通過使FAK及p130Cas去磷酸化，從而在癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[2-4]。Huang W等首次證實(shí)了異位表達(dá)DLC-1可通過靶向EGFR/Akt/NF-κB途徑誘導(dǎo)線粒體凋亡，抑制EMT和相關(guān)過程。

3 DLC-1在結(jié)腸癌中的相關(guān)研究

一般來說，有三種機(jī)制可以導(dǎo)致基因沉默，即突變、基因組缺失和啟動(dòng)子甲基化，突變由于發(fā)生率低而被有效排除，這意味著基因組缺失或啟動(dòng)子甲基化是DLC-1基因表達(dá)或失活改變的主要原因。

Peng等發(fā)現(xiàn)DLC-1啟動(dòng)子在腸癌組織中被甲基化后，DLC-1的mRNA表達(dá)降低。在結(jié)腸癌進(jìn)展期間，DLC-1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平逐漸升高，并且存在著細(xì)胞色素甲基化擴(kuò)展。數(shù)據(jù)表明，甲基化誘導(dǎo)的DLC-1表觀遺傳沉默參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，并且與Duke's階段和KRAS突變有很強(qiáng)的相關(guān)性。

Wang等研究結(jié)果顯示，DLC-1的腫瘤抑制效應(yīng)與細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達(dá)有關(guān)，而Cyclin D1是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因，腫瘤抑制基因DLC-1可能通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，但這個(gè)過程的確切細(xì)節(jié)仍然未知。

Du J等研究表明，miR-382-5p與DLC-1表達(dá)水平之間呈負(fù)相關(guān)。Xiao P等研究表明，miR-429可能直接抑制DLC-1蛋白表達(dá)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，具有致癌作用。Cui H等發(fā)現(xiàn)，miR-483在結(jié)直腸癌中可以抑制DLC-1的表達(dá)，與正常對(duì)照相比，CRC患者具有顯著更高的血清miR-483-5p水平。Wu等研究表明，CRC組織中miR-141水平與DLC1表達(dá)水平之間的負(fù)相關(guān)性，MiR-141過表達(dá)促進(jìn)體外和體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期進(jìn)展和Lovo細(xì)胞侵襲。

Jin等研究表明，DLC-1基因抑制細(xì)胞生長(zhǎng)部分歸因于干擾細(xì)胞周期進(jìn)展。

4 結(jié) 論

許多研究表明，DLC-1基因是一種新型抑癌基因，在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究，重點(diǎn)應(yīng)該是了解DLC-1的調(diào)控機(jī)制以及DLC-1影響細(xì)胞增殖和遷移的分子機(jī)制。DLC-1的抗癌特性可能具有臨床應(yīng)用，可能對(duì)結(jié)直腸癌具有治療及預(yù)后價(jià)值。篩選上調(diào)DLC-1基因表達(dá)的飲食、藥理學(xué)試劑及設(shè)計(jì)可模擬DLC-1作用并抑制腫瘤進(jìn)展的小分子有可能開發(fā)出用于化學(xué)預(yù)防和治療的藥物。隨著深入的體內(nèi)外試驗(yàn)、分子機(jī)制和信號(hào)通路研究，針對(duì)DLC-1基因的結(jié)腸癌治療，相信具有良好的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

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本文編輯：王雨辰