蔡清艷，李洪毅，簡(jiǎn) 薇，阮 熙，王曉燕，歐陽(yáng)艾蒞

(成都市第四人民醫(yī)院，四川 成都 610036

老年精神分裂癥指年齡≥60歲的精神分裂癥患者，有的是60歲之后首次發(fā)病，有的是病情反復(fù)發(fā)作或持續(xù)到60歲之后。調(diào)查顯示，歐洲與中國(guó)60歲以上人群精神分裂癥患病率分別為3.2‰、9.88‰[1]，提示中國(guó)的老年精神分裂癥患者較多。由于老年患者肝血流下降，氧化酶活性降低，中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)神經(jīng)阻滯劑的耐受性下降，副反應(yīng)發(fā)生率增高，合并癥增多，藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1-2]。故為老年精神分裂癥患者尋找安全有效的抗精神病藥物非常重要。帕利哌酮緩釋片是非典型抗精神病藥物，主要用于精神分裂癥的治療。有研究顯示，帕利哌酮緩釋片可有效控制成年精神分裂癥患者的精神癥狀，改善其社會(huì)功能和睡眠質(zhì)量[3-5]；一項(xiàng)薈萃分析顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對(duì)成年精神分裂癥患者的療效存在差異[6]；Madhusoodanan等[7]研究顯示，帕利哌酮緩釋片對(duì)老年精神分裂癥安全有效。但目前關(guān)于帕利哌酮治療老年精神分裂癥的研究仍較少[8]。有研究顯示，帕利哌酮與利培酮或奮乃靜對(duì)老年精神分裂癥的療效相當(dāng)[9-10]，但此兩項(xiàng)研究樣本量較小且觀察時(shí)間較短。本課題組采用前瞻性對(duì)照研究方法，比較帕利哌酮緩釋片與利培酮對(duì)老年精神分裂癥患者的短期及長(zhǎng)期療效，為老年精神分裂癥的藥物治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

以2014年3月-2015年12月在成都市第四人民醫(yī)院就診的老年精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評(píng)分≥60分；③年齡60～80歲；④無(wú)交流障礙，能與醫(yī)務(wù)人員溝通；⑤患者與其監(jiān)護(hù)人同意參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾病等影響藥物滴定的患者；②入組前血糖不穩(wěn)定或控制不佳的糖尿病患者；③嚴(yán)重沖動(dòng)或自傷者。終止或退出標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，連續(xù)不按醫(yī)囑服藥48 h以上或未按醫(yī)囑服藥3次以上；②治療期間因病情變化危及生命而需電療者；③出現(xiàn)不能耐受的副反應(yīng)或無(wú)法按規(guī)定方案繼續(xù)治療者；④失訪者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共126例，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法分為帕利哌酮組和利培酮組各63例。本研究經(jīng)成都市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

帕利哌酮組口服帕利哌酮緩釋片(芮達(dá)，西安楊森制藥有限公司，本研究使用了2種規(guī)格：3 mg/片和6 mg/片)治療，起始劑量3～6 mg/d，根據(jù)病情漸加至6～12 mg/d；利培酮組口服利培酮片(維思通，西安楊森制藥有限公司，1 mg/片)治療，起始劑量0.5～1 mg/d，根據(jù)病情漸加至3～6 mg/d。兩組療程均為180天。整個(gè)治療期間禁用其他抗精神病藥與電療，可合并使用苯海索和各種鎮(zhèn)靜催眠藥。

1.3 評(píng)定工具及方法

采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)定精神癥狀。PANSS共30個(gè)項(xiàng)目，采用1分(無(wú))～7分(極重度)7級(jí)評(píng)分法，各項(xiàng)目評(píng)分之和為PANSS總評(píng)分，總評(píng)分越高，精神癥狀越嚴(yán)重。采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)定不良反應(yīng)。所有患者分別于基線期、治療第1、2、4、8、12周末及180天時(shí)在安靜的檢查室由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的兩名精神科主治醫(yī)師進(jìn)行PANSS和TESS評(píng)定，每次評(píng)定耗時(shí)約35 min。量表評(píng)定一致性Kappa系數(shù)>0.8。于基線期、治療第4、12周末及180天時(shí)行肝功和心電圖檢查。

1.4 臨床療效判定

以PANSS總評(píng)分減分率評(píng)定臨床療效。減分率=(治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分)/(治療前總評(píng)分-30)×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為有效，減分率<25%為無(wú)效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%，總顯效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

共107例完成研究。帕利哌酮組脫落9例，共54例完成研究；年齡60～79歲，平均(65.56±4.71)歲；男性17例，女性37例；利培酮組脫落10例，共53例完成研究；年齡60～79歲，平均(66.55±4.75)歲；男性18例，女性35例。兩組年齡、性別、脫落率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.983，P=0.328；χ2=0.075，P=0.784；χ2=0.062，P=0.803)。

2.2 兩組PANSS評(píng)分比較

從治療第1周末起，帕利哌酮組各治療時(shí)點(diǎn)PANSS總評(píng)分與基線期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；從治療第2周末起，利培酮組各治療時(shí)點(diǎn)PANSS總評(píng)分與基線期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組各治療時(shí)點(diǎn)PANSS總評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=6.845，P組間=0.01；F時(shí)間=115.096，P時(shí)間<0.01；F交互=4.739，P交互<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組PANSS評(píng)分比較分)

注：PANSS，陽(yáng)性和陰性癥狀量表；與基線期比較，aP<0.05

2.3 兩組臨床療效比較

治療第8周末，帕利哌酮組與利培酮組總有效率分別為92.59%、77.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。治療第12周末，帕利哌酮組總顯效率為85.19%，痊愈率為70.37%；利培酮組分別為67.92%、50.94%，兩組總顯效率與痊愈率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療第180天時(shí)，帕利哌酮組與利培酮組總有效率、總顯效率及痊愈率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

注：P1，治療第8周末兩組臨床療效比較；P2，治療第12周末兩組臨床療效比較；P3，治療第180 天時(shí)兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，帕利哌酮組發(fā)生錐體外系副反應(yīng)(Extrapyramidal symptoms，EPS)5例(9.26%)，利培酮組13例(24.53%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)；兩組體位性低血壓和嗜睡發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3?；€期，帕利哌酮組和利培酮組肝功正常分別為52例、51例，治療期間，帕利哌酮組出現(xiàn)肝功異常0例，利培酮組5例(9.80%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)?；€期，帕利哌酮組與利培酮組心電圖正常者分別為42例、39例，治療期間，帕利哌酮組出現(xiàn)心電圖異常6例(14.29%)，利培酮組7例(17.95%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.654)，帕利哌酮組均為心動(dòng)過(guò)速，利培酮組4例心動(dòng)過(guò)速，2例T波異常，1例QTC間期稍延長(zhǎng)。

表3 兩組EPS、體位性低血壓、嗜睡發(fā)生率比較[n(%)]

注：EPS，錐體外系副反應(yīng)；EPS總發(fā)生率=(震顫例數(shù)+靜坐不能例數(shù)+肌強(qiáng)直例數(shù))/總例數(shù)×100%

3 討 論

帕利哌酮緩釋片是目前國(guó)內(nèi)治療精神分裂癥一個(gè)較新的藥物，有研究顯示，成人精神分裂癥患者服用利培酮或其他抗精神病藥無(wú)效或不能耐受時(shí)，換用帕利哌酮緩釋片可能會(huì)獲得更好的結(jié)局[6,11]，但在老年精神分裂癥患者中的相關(guān)研究很少。

本研究結(jié)果顯示，治療第8周末，帕利哌酮組總有效率高于利培酮組(P=0.027)，治療第12周末及180天時(shí)，帕利哌酮組總有效率、總顯效率和痊愈率均高于利培酮組(P均<0.05)，提示帕利哌酮的療效優(yōu)于利培酮。既往研究[9,12]顯示，帕利哌酮緩釋片與利培酮對(duì)老年精神分裂癥的療效相當(dāng)，與本研究結(jié)果不一致，也與在成人精神分裂癥中的研究結(jié)果不一致[6]，這可能與樣本量和觀察時(shí)間的差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，帕利哌酮組PANSS總評(píng)分即低于基線期，而利培酮組從治療第2周末起與基線期差異才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示帕利哌酮起效更快。司天梅等[13]在帕利哌酮緩釋片臨床用藥指導(dǎo)意見(jiàn)中指出，治療急性精神分裂癥患者，與安慰劑相比，帕利哌酮緩釋片各劑量組的PANSS評(píng)分在第4天就有改善；Meltzer等[14]的研究也顯示，帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥在第4天即可起效。雖然口服利培酮后的代謝產(chǎn)物之一是具有活性的帕利哌酮，但本研究顯示口服利培酮與帕利哌酮的療效存在差異，其原因可能是口服利培酮后僅60%～70%的利培酮被分解代謝為帕利哌酮及其他無(wú)活性物質(zhì)，血液中仍存在游離的利培酮，而利培酮較帕利哌酮有更高的親脂性[15]，更易透過(guò)血腦屏障，腦組織中利培酮的濃度遠(yuǎn)高于帕利哌酮，所以患者服用利培酮后發(fā)揮抗精神病作用的仍主要是利培酮而不是其活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮。

本研究結(jié)果顯示，帕利哌酮與利培酮治療老年精神分裂癥的不良反應(yīng)有差異也有相似。帕利哌酮組EPS發(fā)生率低于利培酮組(P=0.035)，與Suzuki等[9]研究結(jié)果一致，也與針對(duì)成人精神分裂癥的研究結(jié)果一致[16]。帕利哌酮組肝功異常者少于利培酮組(P=0.027)，與邊云等[17]的研究結(jié)果一致，其原因可能是帕利哌酮極少經(jīng)肝臟代謝[18]。嗜睡及體位性低血壓的發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Leucht等[19]的Meta分析結(jié)果不一致，后者顯示帕利哌酮組的嗜睡及體位性低血壓發(fā)生率低于利培酮組，這可能與研究對(duì)象的差異有關(guān)。該Meta分析納入的研究對(duì)象排除了以陰性癥狀為主的患者，同時(shí)又包含了分裂樣的患者，而本研究對(duì)象僅為精神分裂癥，同時(shí)未排除以陰性癥狀為主的患者。兩組心電圖異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與劉棟梁等[20]研究結(jié)果一致。

綜上所述，帕利哌酮與利培酮均能改善老年精神分裂癥患者的精神癥狀，但前者起效更快，療效更佳，不良反應(yīng)更少。本研究存在一定局限性：樣本量較既往類似研究偏少，未進(jìn)行多中心研究，未將首發(fā)與非首發(fā)患者進(jìn)行分層分析。今后可進(jìn)行更大樣本的、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行难芯恳赃M(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。