田曉江 董志 唐學(xué)文 季歡歡 賈運(yùn)濤

中圖分類號 R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1827-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.24

摘 要 目的：對莫西沙星致肌腱損傷相關(guān)安全信號發(fā)生的狀況和一般規(guī)律進(jìn)行檢測和分析，為臨床安全用藥提供參考。方法：采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，以報(bào)告比值比法（ROR）對美國FDA不良事件公開數(shù)據(jù)庫中莫西沙星的安全信號進(jìn)行關(guān)鍵詞檢索，限定時(shí)間為“2004/01/01”至“2016/12/31”，限定目標(biāo)藥物通用名為“ Moxifloxacin”，應(yīng)用 Microsoft Excel 2010建立信息提取表，并對肌腱損傷安全信號數(shù)據(jù)從患者基本信息、莫西沙星的應(yīng)用情況等進(jìn)行分析。結(jié)果：在檢索到的16 543份以莫西沙星為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告中，以ROR法檢測出排名前10位的安全信號，其中肌腱安全信號占4個（共921份報(bào)告），經(jīng)排除后納入合格的報(bào)告477例；對報(bào)告進(jìn)行分析后表明，患者平均體質(zhì)量為（58.95±18.14） kg，女性占比略高于男性（56.81% vs. 42.14%），平均年齡為（50.55±15.43）歲（18～91歲）；肌腱不良事件大多發(fā)生在用藥后1～7 d（59.54%），中位天數(shù)為5 d，合并用藥以其他氟喹諾酮類藥物（36.79%）和糖皮質(zhì)激素類藥物（31.60%）多見。結(jié)論：在莫西沙星所有不良事件信號中，肌腱損傷信號與不良事件有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，提示臨床應(yīng)該高度關(guān)注莫西沙星肌腱不良事件的發(fā)生；影響莫西沙星肌腱安全信號的主要危險(xiǎn)因素包括老年、合并應(yīng)用激素或其他類型的氟喹諾酮類藥物等。

關(guān)鍵詞 鹽酸莫西沙星；數(shù)據(jù)挖掘；不良事件；肌腱損傷；比值比法；信號檢測

ABSTRACT OBJECTIVE： To detect and analyze the related safety signals and general regularity of moxifloxacin induced tendon injury， and to provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： By data mining， reporting odd ratio （ROR） method was used for keyword retrieval of safety signals of moxifloxacin from FDA adverse event database. The retrieval duration ranged from “2004/01/01” to “2016/12/31”， and the general name of target drug was “Moxifloxacin”. Data extraction table was established by using Microsoft Excel 2010， and safety signals of tendon injury were analyzed in respects of general information of patients， moxifloxacin use， etc. RESULTS： Among 16 543 adverse event reports with moxifloxacin as the primary suspect drug， top 10 safety signals were detected by using ROR method， including 4 safety signal of tendon （921 reports）. After exclusion， 477 cases of qualified report were included. After report analysis， mean body weight of the patients was （58.95±18.14） kg， female accounted for slightly higher than male （56.81% vs. 42.14%）； average age was （50.55±15.43） years （18 to 91 years）. Most of tendon ADR occurred 1-7 d after treatment （59.54%）， median was 5 days； In drug combination， fluoroquinolones （36.79%） and glucocorticoids （31.60%） were most common. CONCLUSIONS： Among ADE signals of moxifloxacin， tendon injury signal have significant statistical relationship with adverse events， which indicates the attention should be closely paid to the occurrence of moxifloxacin tendon adverse events. The main risk factors affecting the tendon safety signal of moxifloxacin include senile， combined with hormone or other types of fluoroquinolones.

KEYWORDS Moxifloxacin hydrochloride； Data mining； Adverse events； Tendon injury； Reporting odd ratio method； Signal detection

藥品不良事件（Adverse drug reaction，ADE）監(jiān)測是世界各國衛(wèi)生部門監(jiān)管ADE的重要手段，其主要方法是基于對自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫（Spontaneous reporting system，SRS）的數(shù)據(jù)挖掘，從而獲取藥品與ADE之間可能存在的因果關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度，用于了解各類ADE 的發(fā)生、發(fā)展及與藥品是否關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度等信息[1]。

作為美國藥品上市后的監(jiān)測體系之一的美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Adverse events reporting system，F(xiàn)AERS），其會實(shí)時(shí)收集發(fā)生在全球的、與用藥相關(guān)的自發(fā)性安全報(bào)告及上市后臨床研究報(bào)告，其中所有的ADE數(shù)據(jù)均采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）編碼[2-3]。 此系統(tǒng)收集信息量大、數(shù)據(jù)豐富，截至 2016 年12月31日，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫已收集超過700萬份的ADE報(bào)告，可有效用于支持藥品上市后安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測及評價(jià)。

鹽酸莫西沙星屬于第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，被廣泛用于呼吸道及皮膚軟組織感染，其ADE報(bào)道也隨其廣泛使用而不斷增加[4-5]。氟喹諾酮類藥物致肌腱損傷已成為已知的、較為嚴(yán)重的ADE，且美國FDA于2016年7月針對氟喹諾酮類抗菌藥物增加了黑框警告，提示其可致永久性的肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等不良事件發(fā)生[6]，但并未對單個藥物做具體說明。目前，國內(nèi)外關(guān)于左氧氟沙星致肌腱損傷的研究較多[7-8]，雖莫西沙星在我國的應(yīng)用較為廣泛，但關(guān)于莫西沙星致肌腱損傷的真實(shí)世界研究較少。因此，了解莫西沙星的ADE尤其是致肌腱損傷的發(fā)生情況對其臨床應(yīng)用具有重要意義。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對莫西沙星致肌腱損傷的相關(guān)安全信號發(fā)生的狀況和一般規(guī)律進(jìn)行檢測和分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與數(shù)據(jù)收集、分析方法

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FDA公眾健康項(xiàng)目（Open FDA ） 數(shù)據(jù)庫，其ADE原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入[2]。 本文選用該數(shù)據(jù)庫建庫開始時(shí)間2004年1月1日-2016年12月31日的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和分析。

本研究數(shù)據(jù)提取采用 ResearchAE 分析站點(diǎn)，該分析站點(diǎn)通過對接應(yīng)用程序接口（API）直接提取 Open FDA 數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的 ADE報(bào)告信息，數(shù)據(jù)提取效率高且準(zhǔn)確。選擇ADE模塊，為保證數(shù)據(jù)提取的完整性，限定時(shí)間為“2004/01/01”至“2016/12/31，限定目標(biāo)藥品通用名（Generic name）為“Moxifloxacin”，根據(jù)報(bào)告比值比法（ROR）檢測出ADE相關(guān)ROR值排名前10的安全信號，采用人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）發(fā)布的國際醫(yī)學(xué)用語詞典MedDRA19.0版對檢測出的信號進(jìn)行分類，并對肌腱損傷報(bào)告的詳細(xì)信息進(jìn)行提取，應(yīng)用 Microsoft Excel 2010建立ADE信息提取表，提取內(nèi)容包括患者基本信息（體質(zhì)量、性別、年齡、癥狀等） 、莫西沙星的應(yīng)用情況（給藥方式、用量、發(fā)生ADE的時(shí)間、給藥途徑、用藥天數(shù)、適應(yīng)證、合并用藥等） 、主要適應(yīng)證以及上報(bào)人群等。排除重復(fù)、印刷錯誤、非懷疑用藥、懷疑藥物超過3種的報(bào)告。

1.2 信號檢測方法

采用比值失衡測量法（Measures of disproportionality）探測潛在的ADE信號[9-10]，算法列表見表1。

2 結(jié)果

2.1 信號檢測結(jié)果

數(shù)據(jù)提取得到ADE報(bào)告數(shù)6 957 830份，以莫西沙星為首要懷疑的ADE的報(bào)告數(shù)為16 543份，經(jīng)過ROR法檢測出排名前10的安全信號分別為過敏反應(yīng)（Anaphylactic reaction）、肌腱炎（Tendonitis）、肌腱斷裂（Tendon rupture）、肌腱疼痛（Tendon pain）、周圍神經(jīng)病變（Neuropathy peripheral）、過敏性休克（Anaphylactic shock）、肌腱障礙（Tendon disorder）、QT間期延長（Electrocardiogram qt prolonged）、畏光（Photophobia）、舌頭腫脹（Swollen tongue），結(jié)果見表2。

2.2 肌腱相關(guān)安全信號資料分析

經(jīng)ROR法檢測得到的排名前10的安全信號中，肌腱相關(guān)信號占4個，包括肌腱炎、肌腱斷裂、肌腱疼痛、肌腱障礙。由于關(guān)于莫西沙星致肌腱損傷ADE的研究較少，且肌腱損傷為比較嚴(yán)重的ADE，故本文重點(diǎn)對莫西沙星致肌腱損傷信號進(jìn)行研究。

2.2.1 肌腱相關(guān)安全信號上報(bào)人群統(tǒng)計(jì) 在上報(bào)ADE報(bào)告人群的職業(yè)構(gòu)成上，以消費(fèi)者或其他非醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)數(shù)最多（178，占比37.32%），其他醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)次之（100，占比21.00%） 。報(bào)告上報(bào)人員職業(yè)情況見表3。

由于本研究納入的ADE多為癥狀，故這可能是消費(fèi)者或其他非醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)數(shù)最多的主要原因。由藥師上報(bào)的數(shù)量僅占3.56%，筆者認(rèn)為作為藥品專業(yè)人員的藥師，其對ADE的監(jiān)管責(zé)任有待加強(qiáng)。

2.2.2 患者體質(zhì)量、年齡、性別 肌腱相關(guān)安全信號總報(bào)告數(shù)為921份，經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)排除后納入報(bào)告477份。在體質(zhì)量分布上，平均體質(zhì)量為（58.95±18.14） kg，最大為127.0 kg，最小為40.8 kg；在性別構(gòu)成上，女性271（56.81%）名，略高于男性201（42.14%）名；在年齡分布上，平均年齡為（50.55±15.43）歲，最小年齡18歲，最大91歲?；颊叩捏w質(zhì)量、性別、年齡情況見表4；肌腱相關(guān)ADE在男女性別差異上的卡方檢驗(yàn)結(jié)果見表5。

由表4結(jié)果顯示，上報(bào)的發(fā)生ADE的平均年齡為（50.55±15.43）歲，這與國外研究報(bào)道的平均年齡55.8歲[11]相一致。在總的性別構(gòu)成上，女性（56.81%）略高于男性（42.14%），Wise BL等[12]的研究表明，氟喹諾酮類藥物致女性發(fā)生肌腱炎和肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn)高于男性，本研究也得出莫西沙星致肌腱炎的發(fā)生在女性中高于男性；但對肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn)，男性高于女性，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在肌腱障礙以及肌腱疼痛方面，男女比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 給藥劑量、給藥途徑、用藥天數(shù) 在給藥劑量分布中，劑量集中在說明書規(guī)定劑量（本研究藥品廠家：拜耳公司；商品名：拜復(fù)樂）共230例，其余超說明書用藥5例；給藥途徑大多以口服給藥為主，其他還有靜脈滴注以及滴眼給藥，給藥途徑構(gòu)成比見表6；ADE大多出現(xiàn)在給藥后的1～7 d，ADE的具體出現(xiàn)時(shí)間見表7。

美國FDA說明書對莫西沙星的推薦劑量為0.4 g，每天1次，但本研究出現(xiàn)超說明書用藥5例（400 mg，每天2次，共4例；800 mg，每天1次，共1例），其可能對ADE的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響。給藥途徑可采用口服、靜脈滴注等，本研究顯示約67.51%的患者予以口服治療方式，這與國外對于輸液管控嚴(yán)格密切相關(guān)[13]。分析用藥時(shí)長時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADE大多發(fā)生在用藥后的1～7 d內(nèi)（59.54%），中位時(shí)間為5 d。

2.2.4 適應(yīng)證 在FAERS報(bào)告中，289例（60.59%）均因?yàn)楹粑栏腥径鴳?yīng)用莫西沙星，而其中的154例（32.29%）為鼻竇炎用藥。其他適應(yīng)證還包括眼部感染、尿路感染、皮膚感染等。報(bào)告中列出的莫西沙星的適應(yīng)證類型及其構(gòu)成比見表8。

本次研究顯示，莫西沙星的適應(yīng)證以呼吸道感染多見，由于其對革蘭氏陽性菌以及非典型病原菌有良好的抗菌活性，臨床常用于社區(qū)獲得性肺炎以及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期的治療[14]。

2.2.5 合并用藥 納入的報(bào)告中，未合并用藥265份（55.56%），其余212份（44.44%）均合并應(yīng)用其他藥物。其中合并一種藥物最多見，合并藥物以其他氟喹諾酮類藥物最多，共78份（36.79%）；其次為糖皮質(zhì)激素67份（31.60%）；質(zhì)子泵抑制劑21份。報(bào)告中列出的莫西沙星的合并用藥及其構(gòu)成比見表9。

3 討論

肌腱損傷屬于肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，本研究檢測出的安全信號肌腱炎、肌腱斷裂、肌腱疼痛、肌腱障礙均屬于肌腱損傷。目前，國內(nèi)外對氟喹諾酮類藥物大多只關(guān)注肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，本研究認(rèn)為肌腱損傷早期可能會出現(xiàn)肌腱疼痛、肌腱炎等，臨床應(yīng)注意早期監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)。國外文獻(xiàn)也有對氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致肌腱斷裂的安全信號進(jìn)行挖掘[4]，顯示左氧氟沙星與肌腱斷裂相關(guān)性最強(qiáng)，其次為環(huán)丙沙星和莫西沙星，且表明肌腱損傷發(fā)生的平均年齡為59歲，大于60歲的人群風(fēng)險(xiǎn)更為顯著，而男女比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并用藥以激素為主。

本研究基于大樣本真實(shí)世界研究，結(jié)果表明，莫西沙星平均發(fā)病年齡在50歲左右，且肌腱炎的發(fā)生女性高于男性，但肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn)，男性高于女性，這可能與男性運(yùn)動負(fù)荷大有關(guān)。本研究通過對肌腱相關(guān)ADE發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行分析，可知，大多患者ADE發(fā)生在用藥后1周，且進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，44.37%的患者在用藥第1天就開始出現(xiàn)肌腱相關(guān)ADE癥狀。因此，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)隨訪患者在用藥后1周以內(nèi)ADE發(fā)生情況。國內(nèi)外研究表明，合并糖皮質(zhì)激素會增加肌腱損傷的發(fā)生率[15-16]。本研究亦有67份報(bào)告合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，存在呼吸系統(tǒng)疾病的患者大多為高齡，且存在低氧血癥及合并應(yīng)用多種抗生素及糖皮質(zhì)激素的情況，故在應(yīng)用莫西沙星時(shí)更應(yīng)該評估利益風(fēng)險(xiǎn)比，謹(jǐn)慎給藥，從而避免ADE的發(fā)生。

本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫的信號挖掘和評價(jià)，表明在莫西沙星所有ADE信號中，肌腱損傷信號與ADE有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，提示臨床應(yīng)該高度關(guān)注莫西沙星肌腱ADE的發(fā)生。但本研究也存在一定的局限性，對藥品安全性問題的研究，只形成了某種假設(shè)或猜想，表明藥品-ADE組合有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但相關(guān)ADE風(fēng)險(xiǎn)還需要進(jìn)一步的評估、驗(yàn)證及相關(guān)專家咨詢。同時(shí)數(shù)據(jù)庫中部分ADE報(bào)告帶有隨意性和偏倚，低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整性等也會對結(jié)果造成影響。盡管如此，筆者認(rèn)為本文為藥物安全性評價(jià)提供了一種新思路，有助于提高醫(yī)務(wù)工作者對莫西沙星藥物安全性的認(rèn)識，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2017-10-25 修回日期：2018-03-15）

（編輯：劉 萍）