謝燕 高志玉 王雪花 李小鈞 王雪芹

摘要 目的：探討烏靈膠囊聯(lián)合西藥治療腦卒中后抑郁患者臨床療效及對患者血清炎性反應(yīng)因子和神經(jīng)肽Y（NPY）的影響。方法：選取2014年12月至2016年12月北京大學(xué)國際醫(yī)院收治的腦卒中后抑郁患者98例，按照隨機表法分為觀察組49例與對照組49例。對照組采用鹽酸舍曲林治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合烏靈膠囊治療。2組療程均為8周。比較2組治療療效，治療前后HAMD評分、NIHSS評分、血清炎性反應(yīng)因子和NPY水平變化，及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率（91.84%）高于對照組（73.47%）（P<0.05）。2組治療后HAMD評分和NIHSS評分降低（觀察組：t=31.1627、17.5090，對照組：t=24.2748、9.2482，P<0.05）;觀察組治療后HAMD評分和NIHSS評分低于對照組（t=10.2514、8.4123，P<0.05）。對照組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平無明顯變化（t=0.8293、0.8261、0.7223，P>0.05）;觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平降低（t=9.8965、15.8601、13.7221，P<0.05）;觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平低于對照組（t=8.4032、15.5007、13.2612，P<0.05）。對照組治療后NPY水平無明顯變化（t=0.7242，P>0.05）;觀察組治療后NPY水平增加（t=9.8646，P<0.05）;觀察組治療后NPY水平高于對照組（t=8.5904，P<0.05）。結(jié)論：烏靈膠囊聯(lián)合西藥治療腦卒中后抑郁患者臨床療效明顯，可降低炎性反應(yīng)因子IL-6、IL-8和TNF-α水平，及提高NPY水平，且不良反應(yīng)少，故而具有重要研究價值，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 烏靈膠囊;西藥;腦卒中后抑郁;療效;白介素-6;白介素-8;腫瘤壞死因子-α;神經(jīng)肽Y

Clinical Efficacy of Wuling Capsule Combined with Western Medicine in the Treatment

of Stroke Depression and Its Effects on Serum Inflammatory Factors and NPY

Xie Yan1， Gao Zhiyu2， Wang Xuehua3， Li Xiaojun1， Wang Xueqin4

（1 Department of Psychology and Behavioral Medicine， International Hospital， Peking University， Beijing 102206，

China; 2 Department of Neurology， International Hospital， Peking University， Beijing 102206， China;

3 Upenn-PKU Sleep Center， International Hospital， Peking University， Beijing 102206， China;

4 Ethics Office of No.6 Hospital of Peking University， Beijing 100191， China）

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of Wuling capsule combined with western medicine in the treatment of post-stroke depression and the influence of serum inflammatory factors and neuropeptide Y （NPY） on the patients. Methods：A total of 9.8 patients with post-stroke depression treated in our hospital from December 2014 to December 2016 were randomly divided into an observation group （49 cases） and a control group （49 cases）. The control group was treated with sertraline hydrochloride， and the observation group was treated with Wuling Capsule on the basis of the control group. The two groups were treated for .8 weeks. The therapeutic effects of the two groups were compared before and after treatment， and HAMD score， NIHSS score， serum inflammatory factors and NPY levels， and adverse reactions were observed. Results：The total effective rate of the observation group （91.84%） was higher than that of the control group （73.47%） （P<0.05）. The HAMD score and NIHSS score decreased in two groups after treatment （observation group：t=31.1627， 17.5090， the control group：t=24.274.8， 9.24.82， P<0.05）; HAMD score and NIHSS score of the observation group were lower than the control group （t=10.2514， .8.4123， P<0.05） after treatment. No obvious change of serum IL-6， IL-.8 and TNF-α levels in control group were found （t=0.8293， 0.8261， 0.7223， P>0.05） after treatment; the serum IL-6， IL-.8 and TNF-α levels decreased after treatment in observation group （t=9.8965， 15.8601， 13.7221， P<0.05）; the serum IL-6， IL-.8 and TNF-α levels after treatment in the observation group were lower than in the control group （t=.8.4032， 15.5007， 13.2612， P<0.05）. The level of NPY in the control group did not change significantly after treatment （t=0.7242， P<0.05）; the level of NPY in the observation group increased （t=9.8646， P<0.05）; after treatment， the level of NPY in the observation group was higher than that in the control group （t=.8.5904， P<0.05）. Conclusion：The clinical efficacy of Wuling capsule combined with western medicine in the treatment of patients with depression after stroke is significant， which can reduce the inflammatory cytokines IL-6， IL-.8 and TNF-levels， and increase the level of NPY， with few adverse reactions， so it has important research value， and is worth popularizing.

Key Words Wuling capsule; Western medicine; Post stroke depression; Curative effect; Interleukin-6; Interleukins-.8; Tumor necrosis factor-α; Neuropeptide Y

中圖分類號：R255.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.034

腦卒中是常見一種疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢，且腦卒中后伴多種后遺癥，而抑郁是其中最常見的一種[1]。腦卒中后抑郁主要是指患者腦卒中后出現(xiàn)的以主觀能動性缺乏、情緒低落、睡眠障礙及興趣喪失等為主要特征的一類情感障礙[2-3]。近年來腦卒中后抑郁癥發(fā)病率呈不斷增加趨勢，嚴(yán)重影響人們生命質(zhì)量和生存治療，且給社會和家庭帶來經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[4-6]。目前，西醫(yī)治療腦卒中后抑郁以抗抑郁藥為主，但不良反應(yīng)較為明顯，患者不易耐受[7]。中藥治療腦卒中后抑郁具有療效明顯，不良反應(yīng)小及易被患者接受等特點，已于臨床開展運用[8-9]。本文研究旨在探討烏靈膠囊聯(lián)合西藥治療腦卒中后抑郁患者臨床療效及對患者血清炎性反應(yīng)因子和神經(jīng)肽Y（NPY）的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2016年12月北京大學(xué)國際醫(yī)院收治的腦卒中后抑郁患者98例，按照隨機表法分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組中男21例，女28例，年齡45～78歲，平均年齡（61.38±5.47）歲，病程1～3個月、平均病程（2.19±0.64）個月;對照組中男22例，女27例，年齡46～79歲，平均年齡（60.48±5.69）歲，患者病程1～4個月、平均病程（2.25±0.71）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[10]中關(guān)于腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：多數(shù)急性起病，病情多在幾小時或幾天內(nèi)達(dá)到高峰，部分政治可進(jìn)行性波動或加重;頭顱CT或MRI提示相應(yīng)梗死灶。依據(jù)《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-III）》[11]中關(guān)于抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)：以心境低落為主要特征，至少持續(xù)2周，且至少有以下癥狀中4項：1）精力減退或疲乏感;2）精神運動遲滯或激越;3）喪失興趣，無愉快感;4）食欲下降，或體重明顯減輕;5）自責(zé)或有內(nèi)疚感;6）性欲減退;7）反復(fù)出現(xiàn)想死年頭，或有自傷行為、自殺。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）神志清楚、生命體征平穩(wěn)，且可配合治療者;3）經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24項評分≥9分，且未接受抗抑郁治療者;4）與患者家屬簽訂知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）精神活性物質(zhì)等引起的抑郁;2）合并肺、腎、肝等功能嚴(yán)重異常者;3）器質(zhì)性精神障礙者;4）既往有抑郁病史者;5）過敏體質(zhì)者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）由于受試者依從性差，影響有效性與安全性評價者;2）試驗中不愿再接受治療而退出者;3）資料不全者;4）由于各種原因退出試驗、死亡或者失訪，不能完成療程者。

1.6 治療方法 對照組：口服鹽酸舍曲林分散片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090337）50 mg/次，1次/d;觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990048）3粒/次，3次/d。2組療程均為8周。

1.7 觀察指標(biāo) 1）觀察2組治療前后HAMD評分和神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）評分變化;2）觀察2組治療前后血清炎性反應(yīng)因子變化，分別于治療前后抽取3 mL外周靜脈血，以離心半徑15 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10～12 min，分離血清，于-20 ℃下保存待測;3）觀察2組治療前后血漿NPY水平變化，分別于治療前后抽取3 mL外周靜脈血，以離心半徑15 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10～12 min，分離血漿，于-20 ℃下保存待測;4）觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）治愈：患者社會功能恢復(fù)，精神癥狀完全消失，且患者HAMD減分率≥75%;2）顯效：患者社會功能恢復(fù)，精神癥狀明顯改善，且患者HAMD減分率在50%～75%（不包括75%）;3）有效：患者社會功能明顯改善，精神癥狀改善，且患者HAMD減分率25%～50%（不包括50%）;4）無效：上述均無改善[10]。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 以SPSS 19.0軟件分析，針對本研究數(shù)據(jù)中計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，針對本研究數(shù)據(jù)中計數(shù)資料行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 觀察組治療總有效率（91.84%）高于對照組（73.47%）（P<0.05）。見表1。

表1 2組療效比較[例（%）]

2.2 2組治療前后HAMD評分和NIHSS評分變化比較 2組治療前HAMD評分和NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.232 0、0.390 0，P>0.05）;2組治療后HAMD評分和NIHSS評分降低（觀察組：t=31.162 7、17.509 0，對照組：t=24.274 8、9.248 2，P<0.05）;觀察組治療后HAMD評分和NIHSS評分低于對照組（t=10.251 4、8.412 3，P<0.05）。見表2。

表2 2組治療前后HAMD評分和NIHSS評分

變化比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后血清炎性反應(yīng)因子水平變化比較 2組治療前血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.414 7、0.322 9、0.350 3，P>0.05）;對照組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平無明顯變化（t=0.829 3、0.826 1、0.722 3，P>0.05）;觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平降低（t=9.896 5、15.860 1、13.722 1，P<0.05）;觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平低于對照組（t=8.403 2、15.500 7、13.261 2，P<0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血清炎性反應(yīng)因子水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.4 2組治療前后NPY水平變化比較 2組治療前NPY水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.274 6，P>0.05）;對照組治療后NPY水平無明顯變化（t=0.724 2，P>0.05）;觀察組治療后NPY水平增加（t=9.864 6，P<0.05）;觀察組治療后NPY水平高于對照組（t=8.590 4，P<0.05）。見表4。

表4 2組治療前后NPY水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.5 2組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.16%）低于對照組（26.53%）（P<0.05）。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中后抑郁癥屬“中風(fēng)”“郁證”等范疇，認(rèn)為主要血瘀、氣滯、氣虛導(dǎo)致腦神失養(yǎng)、不暢引起[12-13]。烏靈膠囊主要是通過真菌烏靈菌通過現(xiàn)代生物及時精制而成的一種純中藥制劑，含賴氨酸、γ-氨基丁基、甾醇類、多糖類及腺苷類等19種氨基酸，且富含Zn、Ca、Fe等多種微量元素及VitR、B1、B6、K1等多種維生素?，F(xiàn)代藥理研究表明，烏靈膠囊具有健腦益智、改善腦保護(hù)作用、改善各種記憶障礙、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能和中樞鎮(zhèn)靜作用，有效促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的全面康復(fù)[14-15]。鹽酸舍曲林是選擇性和強效的一種神經(jīng)元5-羥色胺再攝取抑制劑，該藥物能夠通過增強體內(nèi)5-羥色胺效應(yīng)，發(fā)揮抗抑郁作用[16]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療總有效率高于對照組，說明烏靈膠囊聯(lián)合西藥可提高療效;觀察組治療后HAMD評分和NIHSS評分低于對照組，說明烏靈膠囊聯(lián)合西藥可減輕抑郁和改善神經(jīng)功能;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，說明烏靈膠囊聯(lián)合西藥可減輕不良反應(yīng)。

腦卒中后炎性反應(yīng)表現(xiàn)主要為炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤劑小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而致使活性氧自由基產(chǎn)生和神經(jīng)元壞死，激活炎性反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)，以及反饋促進(jìn)趨化因子的分泌和炎性反應(yīng)因子的分泌，進(jìn)一步致使炎性細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子和包細(xì)胞介素明顯上升，且這些炎性反應(yīng)因子公認(rèn)為于腦卒中后抑郁癥預(yù)后及病情直接相關(guān)。IL-6、IL-8和TNF-α是重要促炎因子，調(diào)查研究表明腦卒中后抑郁癥患者IL-6、IL-8和TNF-α水平明顯上升[17-18]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平降低且觀察組治療后低于對照組，說明烏靈膠囊聯(lián)合西藥可降低炎性反應(yīng)因子IL-6、IL-8和TNF-α水平。

NPY是含36個氨基酸殘基的一種多肽，主要聚于紋狀體、海馬、杏仁核及下丘腦等組織。NPY在突觸前神經(jīng)末梢與腎上腺素遞質(zhì)有共存現(xiàn)象，同時發(fā)現(xiàn)NPY與5羥色胺和腎上腺素間有相互調(diào)節(jié)作用[19]。近年來報道顯示NPY水平與抑郁癥明顯相關(guān)，認(rèn)為NPY可能參與了抑郁癥的病理生理過程[20]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后NPY水平增加且觀察組治療后高于對照組，說明烏靈膠囊聯(lián)合西藥可降低NPY水平。

綜上所述，烏靈膠囊聯(lián)合西藥治療腦卒中后抑郁患者臨床療效明顯，可降低炎性反應(yīng)因子IL-6、IL-8和TNF-α水平，及提高NPY水平，且不良反應(yīng)少，故而具有重要研究價值，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但本研究存在一些局限性，觀察例數(shù)較少、觀察療程較短及觀察指標(biāo)較少，因此還需后續(xù)做多中心、多樣本深入研究，提供可靠依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]Ahn DH，Lee YJ，Jeong JH，et al.The effect of post-stroke depression on rehabilitation outcome and the impact of caregiver type as a factor of post-stroke depression[J].Ann Rehabil Med，2015，39（1）：74-80.

[2]祁亞偉，李學(xué)，吳少璞，等.烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸/美利曲辛片治療腦卒中后抑郁療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2015，29（8）：827-828.

[3]Nabavi SF，Habtemariam S，Di LA，et al.Post-Stroke Depression Modulation and in Vivo Antioxidant Activity of Gallic Acid and Its Synthetic Derivatives in a Murine Model System[J].Nutrients，2016，8（5）：348.

[4]Wang L，Tao Y，Chen Y，et al.Association of post stroke depression with social factors，insomnia，and neurological status in Chinese elderly population[J].Neurol Sci，2016，37（8）：1305-1310.

[5]王慶海，宋書昌，馮娜娜，等.醒腦安神通絡(luò)針法治療腦卒中后抑郁60例療效觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2015，22（1）：73-74.

[6]Zhang L，Sui RB.Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Study on the Metabolism Changes of Cerebellum in Patients with Post-Stroke Depression[J].Cell Physiol Biochem，2017，41（4）：1393-1402.

[7]徐會彬，張改革，沈艷娜.中西醫(yī)結(jié)合治療卒中后抑郁的臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（19）：109-110.

[8]王冬柏.中醫(yī)藥治療老年卒中后抑郁的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（10）：381.

[9]齊霽.中西醫(yī)結(jié)合治療腦卒中后抑郁的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（24）：167.

[10]國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組.中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1996，19（1）：55.

[11]陳彥方.中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-III）[M].3版.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001：243.

[12]周紅葉.烏靈膠囊治療卒中后抑郁癥療效觀察[J].新中醫(yī)，2015，17（6）：25-26.

[13]祁亞偉，李學(xué)，吳少璞，等.烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸/美利曲辛片治療腦卒中后抑郁療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2015，29（8）：827-828.

[14]張國玲，楊桂梅，柏林，等.烏靈膠囊聯(lián)合氟西汀治療腦卒中后抑郁障礙和神經(jīng)功能缺損的臨床療效[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2015，39（2）：179-180.

[15]陳劍，阮淑瓊.烏靈膠囊治療腦卒中后抑郁患者的有效性和安全性[J].中國生化藥物雜志，2015，35（10）：29-31.

[16]王麗靖，葉淑萍，周宏，等.鹽酸舍曲林片治療腦卒中后抑郁的臨床效果分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（13）：143-145.

[17]李曉鶴.腦卒中后抑郁患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與炎性反應(yīng)因子的相關(guān)性[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（10）：1410-1411.

[18]張申，趙丹鵬，劉揚，等.艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁患者血清神經(jīng)細(xì)胞因子、單胺類遞質(zhì)代謝及炎性反應(yīng)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（15）：3709-3710.

[19]沈顯群，龔自力.血清高遷移率族蛋白B1白細(xì)胞介素-18和-23 S100B及同型半胱氨酸和神經(jīng)肽Y水平檢測對缺血性腦卒中預(yù)后的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（19）：16-17，18.

[20]龐華，翁栩，熊昕，等.瑞舒伐他汀鈣對老年缺血性腦卒中患者S100A8、S100A9、Hcy和NPY水平的影響[J].中國藥房，2015，17（8）：1105-1108.