戴勝云 徐冰 史新元 張志強 張燕玲 王耘 喬延江

摘要 藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）是設計科學和制造科學的總和，設計思維和方法貫穿于藥品研究、開發(fā)、生產和流通的全過程，設計對藥品質量具有決定作用。中藥設計是在中醫(yī)藥理論指導下，有效使用多學科的科學原理使中藥質量滿足臨床防病治病需求的過程。本文總結了中藥方劑設計、中藥藥物設計和中藥劑型設計等中藥產品設計內容，以及藥輔合一理論指導下的中藥制劑處方設計、中藥制藥工藝路線設計和制藥工程設計等中藥工藝設計內容。隨著數據科學和人工智能的發(fā)展，基于大數據、知識和規(guī)則的中藥智能設計方法，如專家系統(tǒng)（ES）、工藝分類系統(tǒng)（MCS）和智慧中藥系統(tǒng)（iTCM）等，提高了中藥設計效率，豐富了中藥質量源于設計內容。

關鍵詞 中藥;設計科學;產品設計;工藝設計;智能設計

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅰ）：Products and Process Design

Dai Shengyun1， Xu Bing1，2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Zhang Zhiqiang4， Zhang Yanling1， Wang Yun1，Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co. LTD.， Beijing 101301， China）

Abstract Quality by design （QbD） is the total of design science and manufacture science. The design thinking and methods run through the entire process of drug research， development， production and circulation. Moreover， design is decisive for the quality of medicinal products. Traditional Chinese Medicine （TCM） design is guided by Chinese medicine theory and combines the effective use of multidisciplinary scientific principles to ensure the quality of TCM to meet the needs of clinical disease prevention and treatment process. This article summarized the TCM product design including formula design， drug design and dosage form design， and the TCM pharmaceutical process design under the theory of “unification of medicines and excipients” including the TCM formula design， TCM manufacturing route design and pharmaceutical engineering design. With the development of data science and artificial intelligence， TCM intelligent design methods based on big data， knowledge and rules， such as expert system （ES）， manufacture classification system （MCS） and intelligent traditional Chinese medicine system （iTCM）， which improved the TCM design efficiency and enriched the content of Chinese medicine quality by design.

Key Words Chinese medicine; Design science; Product design; Process design; Intelligent design

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.004

藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）是目前藥品開發(fā)中使用較多的一種全面主動的藥物開發(fā)策略，強調對藥品開發(fā)過程中原輔料屬性、生產工藝和產品性能三者之間關系的全面透徹理解，并將設計思維和方法貫徹從產品設計到工業(yè)化生產的全過程。QbD包括六個關鍵組成部分，即目標產品質量概況、關鍵物料屬性、關鍵工藝參數、關鍵質量屬性、設計空間和控制策略等，用于規(guī)范藥品的開發(fā)和監(jiān)督[1]。QbD將產品質量由事后控制前移到事前設計，保證產品質量的一致性。見圖1。QbD由2部分組成，分別是設計科學和制造科學。設計是根據目標通過對產品的規(guī)劃、設計、推理驗證及仿真優(yōu)化等過程，形成滿足設計需求的實現方案。藥物產品設計和制藥工藝設計都屬于設計科學范疇。

1 分類綜述

1.1 中藥產品設計 中藥產品設計是在中醫(yī)藥理論指導下，根據中藥特點進行的中藥成藥性能的設計。現代中藥產品設計包括方劑設計、藥物設計和劑型設計等內容。中藥藥性理論和方劑配伍理論是中醫(yī)藥理論的重要組成部分，是中藥有別于天然藥的特征。本課題組綜合數據庫、數據挖掘和系統(tǒng)建模3大關鍵技術，構建中藥方劑配伍的信息探索平臺，為提高中藥產品設計效率和臨床安全合理用藥提供理論指導與技術支撐。

圖1 質量源于設計與產品及工藝設計的關系

1.2 方劑設計 “證法方藥，劑工質效”。方劑是中醫(yī)藥理論的指導下，在辨證審因、決定治法之后，選擇適當的中藥，按組方原則，酌定用量、用法，妥善配伍而成。方劑包括經典方劑、醫(yī)療機構制劑，但都以中醫(yī)藥理論為指導，源自于臨床、驗證于實踐。本課題組結合現代設計方法對方劑配伍規(guī)律、中藥藥性理論建立了基于藥性自相似原理的中藥組分配伍方法和復方藥設計方法[2]。以藥性自相似性原理為核心思想，建立了藥性理論系統(tǒng)觀;在實體語法系統(tǒng)的框架下，實現藥性數學理論的建立，實現從證到方的自動設計[3-5]。王耘等提出在中醫(yī)藥思想中結合系統(tǒng)生物學[6-7]技術，探索藥性在系統(tǒng)生物學層面的意義，從中藥藥性角度建立其藥效評價方法[8]。顧浩等研究了不同藥對所能存在的常用藥性組合模式，發(fā)現了常用藥對的藥性組合模式，這些組合模式與中醫(yī)的治則治法有異曲同工之妙[9]。顏素容以藥性特征為基礎，初步建立基于方劑藥性特征的中藥配伍模型，并通過具體實例說明此方法的有效性[10]。張燕玲等提出了中藥有效成分族群的概念，構建了中藥有效成分族群辨識技術平臺及數據庫，含有常用500余味中藥的2萬余化學成分，1 000余靶點活性成分辨識模型的數據信息平臺，可開展方劑-中藥-化學成分-中藥有效成分群-疾病等多維信息之間的相關關系分析研究[11-12]。

1.3 藥物設計 從中藥或天然藥物中尋找活性物質，如青蒿素，是新藥開發(fā)的重要途徑之一。該途徑首先通過化學分離手段獲取大量化合物，然后通過各種活性評價模型篩選獲得候選化合物，過程中耗費大量人力、物力，盲目性大且命中率低。計算機輔助藥物設計（Computer Aided Drug Design，CADD）是利用配體與受體2者之間相互作用的原理，結合高速計算和分子構象以設計優(yōu)化出具有某一藥效的先導化合物。CADD比濕法實驗篩選更高效、更便捷，可加快藥物設計和研發(fā)的速度。本課題組將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與CADD技術結合，首先采用分子對接技術進行虛擬篩選，進而對化學物質與功效選擇合適的分析方法，最終快速辨識和驗證有效成分族群。為建立中藥活性成分與其作用靶標間的關系，融合中藥、中藥化學成分、藥物作用靶點、生化反應網絡在內的藥物作用機理自動解析系統(tǒng)，可由用戶選擇相應的藥物名稱（包括中藥、化藥和生物藥），系統(tǒng)可自動輸出藥物作用的生物網絡，為用戶分析藥物作用機理、預測藥物新的活性、預測藥物潛在不良反應。建立了基于生物網絡的復方藥物設計方法[13-17]，該方法以藥物或中藥作用的生物網絡為基礎，以特定疾病相關的生物網絡作為限制條件，進行中藥組分配伍或設計復方藥物。張燕玲以冠心病疾病相關基因和靶點以及防治冠心病藥物作用靶點為研究對象，分別構建了冠心病疾病網絡和防治冠心病藥物作用網絡，并驗證了網絡的可靠性[18]。為了解中藥治療冠心病機制，通過數據庫檢索及藥效團篩選確定了丹酚酸B的作用靶點，根據靶點蛋白之間的相互作用信息進一步構建其靜態(tài)蛋白相互作用網絡，并整合冠心病表達譜構建疾病和正常狀態(tài)下的共表達蛋白相互作用網絡[19]。

1.4 劑型設計 劑型是中藥使用的具體形式，對藥物的釋放、吸收和療效的發(fā)揮起到關鍵性作用，劑型設計也是中藥產品設計的主要內容之一。中藥劑型有40余種，傳統(tǒng)中藥劑型以丸、散、膏、丹、湯等為主。從國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）公布的2010—2015年受理、批準的中藥新藥品種數據可以發(fā)現，口服固體制劑占到90%以上，其中片劑占到40%左右（圖2a）[20]。中藥片劑按原料分可分為半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提純片，在2015年版《中華人民共和國藥典》一部收錄的近300個左右的中藥常用片劑中半浸膏片占常用片劑總數的2/3以上（圖2b）。國家鼓勵傳統(tǒng)劑型的進一步研究開發(fā)，并基于傳統(tǒng)劑型發(fā)展現代新劑型，如中藥緩釋制劑——雷公藤雙層片，經過40年發(fā)展到丸劑、片劑、貼劑等多種劑型數十個品種，但以雙層片療效最好，并能減少對胃腸道的不良刺激[21]。本課題組史新元教授采用分子模擬方法在介觀尺度展現藥物透皮過程的機理機制，并從宏觀尺度用實驗證明模擬過程的可靠性[22-26]，對中藥經皮給藥系統(tǒng)設計與開發(fā)奠定了良好基礎。李和偉、董玲等在借鑒BCS的理念和方法的基礎上，針對中藥特點，提出中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)的學術內涵、理論基礎及研究思路，從多成分環(huán)境下成分BCS屬性研究逐步上升到中藥BCS整體性研究[27-29]。

圖2 中藥常用劑型分類

1.5 中藥工藝設計

在中藥劑型確定后，可根據劑型要求設計中藥處方和制劑工藝。處方設計主要是選擇合適的輔料，以滿足制劑成型。工藝設計包括工藝路線選擇、工藝參數優(yōu)化、工藝放大方法選擇，以及滿足商業(yè)生產需求的制藥工程設計。

1.5.1 藥輔合一 藥物制劑包括原料和輔料，而輔料在藥物發(fā)揮預防和治療作用方面至關重要。“藥輔合一”通常指制劑處方中部分中藥兼任原料和輔料的雙重角色，是中藥制劑使用輔料的重要原則。

1.5.2 “藥輔合一”指導中藥炮制工藝設計 “藥輔合一”作為藥物制劑中常用的原則，既作為輔藥，又常常作為制劑的賦形劑，以確保制劑的藥效穩(wěn)定性，并且可以保質減量，在傳統(tǒng)中藥制劑開發(fā)中至關重要。酒和醋為最常見的中藥制劑輔料，主要通過減毒增效以達到安全用藥目的[30]。如甘草協(xié)調諸藥以增加藥效[31]，吳茱萸汁炒制黃連以增效減毒[32]，生姜制半夏同樣可以減毒增效[33]等。

1.5.3 “藥輔合一”指導中藥增溶促透設計 現代研究發(fā)現傳統(tǒng)中藥復方配伍使用輔料可促進溶出與吸收，受到越來越多的藥學工作者的廣泛重視。課題組史新元教授借助介觀模擬方法研究中藥薄荷醇對蛇床子素促透機理[34]、冰片對氟尿嘧啶經皮促透過程[35]，并且建立了常用藥物輔料數據庫進一步研究藥輔合一在中藥增溶促透工藝中的設計[36]。

1.5.4 “藥輔合一”指導中藥成型工藝設計 藥物擔任輔料角色，主要利用藥物的物理化學性質與輔料相似來降低輔料使用量，實現處方加工與應用便捷性。對于固體制劑設計，有研究者對中藥粉體按照其物理性質進行分類，測定粉體一系列物理性質，來設計中藥口服固體制劑的成型[37]。中藥片劑中體現“藥輔合一”特點最主要的是半浸膏片和全粉片，某些主要含淀粉和纖維類物質的中藥，經過粉碎后常常用作中藥口服固體制劑的稀釋劑和填充劑，保證藥效，降低成本。此外某些富含淀粉或者纖維的中藥還有助于劑型的崩解，對中藥成型工藝設計至關重要。

1.6 制劑處方設計 制劑處方設計是根據藥物的給藥劑量、藥物性質、醫(yī)療要求、給藥途徑和劑型特點等篩選輔料，確定輔料或賦形劑種類及用量的過程，其目的在于解決制劑的成型性、安全性、穩(wěn)定性等問題。因此，制劑處方設計可以歸納對產品的了解、對原料和輔料及其組成的確定、對工藝路線的選擇和優(yōu)化。制劑處方設計是連接產品設計和工藝設計的紐帶，起到承上啟下作用。

1.7 工藝路線設計 2013年5月，Academy of Pharmaceutical Sciences（APS）在Nottingham召開的會議中提出“BCS到MCS（Manufacturing Classification System，MCS）：從材料到制造的預測”的主題，隨后在APS和MCS工作組的會議中對MCS的具體內容進行討論[38]。MCS，即生產分類系統(tǒng)，是類似于BCS的一種分類處理方式，主要是針對口服固體制劑的生產過程。這種結構化方法有助于工藝設計過程面臨的共同挑戰(zhàn)：如何合理選擇特定藥物的最佳生產路線。口服固體制劑主要有直接壓片、干法制粒后壓片、濕法制粒后壓片和其他制法分別對應于MCS中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類生產方式。見圖3。對于以中藥為原料的工藝設計，中藥原粉、提取物（統(tǒng)稱中藥粉末）粉體的性質是影響工藝性能的重要因素，決定中藥工藝設計適用于何種生產方式。中藥粉末成型性差別較大，一般來說全草類、根莖類、花類多呈現良好的塑性形變，而果實種子類與直接粉碎中藥為較差塑性形變。在個體上，根莖類的白芍、果實種子類的梔子以及直接粉碎中藥山藥發(fā)生低塑性形變，幾乎不能成型，因此中藥全草類、根莖類、花類、果實種子類與直接粉碎中藥各表現不同的壓縮特性，不能用同一種工藝路線完成所有中藥的工藝設計。大部分中藥粉末易于吸濕、軟化、結塊等不良性質，導致粉末流動性、填充性差，在進行工藝設計時根據不同原料性質分類考慮，能夠提高生產效率。MCS的未來發(fā)展可能涉及對前3種分類的細化，但是這些區(qū)域可能沒有明顯的界限，不同中藥粉末性質有相對的重疊，故目前對MCS的分類仍處于初級階段。

1.8 制藥工程設計 中藥制藥工程設計以實現中藥產品規(guī)?；a和建立完善的質量監(jiān)控體系為目標，設計的結果中應選擇出經濟、合理、環(huán)保的生產流程、篩選出適宜的制藥裝備和質量控制條件。制藥過程設計融合化學、藥學和工程學為一體，學科背景復雜，主要包括物料與能量的衡算、基于模型的工藝放大以及計算流體力學（Computational Fluid Dynamics，CFD）和虛擬現實（Virtual Reality，VR）等新技術研究。

圖3 工藝路線設計分類系統(tǒng)

計算流體力學是基于經典流體力學與數值計算兩大方法基礎上開展起來[39]，結合計算機的計算能力和流體模擬情況，通過數值求解流體運動及其傳熱傳質守恒定律，進而預測流體三大能量的轉移。如將該方法用于探索中藥提取液噴霧干燥過程，基于結果建立流體能量傳遞規(guī)律，進而對噴霧干燥設備改進和噴霧過程工藝優(yōu)化做出指導[40]。

虛擬現實技術是通過信息科學技術對復雜的數據、環(huán)境等進行可視化操作以及實時交互的環(huán)境[41]。VR軟件將藥品生產各個崗位的標準操作規(guī)程融入虛擬場景中[42]，但構建VR平臺，需要多項技術和多個學科協(xié)同來完成可持續(xù)化建設[43]。項朝陽等利用Quest3D完成提取濃縮虛擬車間的設計，可深入認識和掌握中藥提取車間內的設備，如提取濃縮機組、超臨界萃取裝置、陶瓷復合膜分離等[44]。

為了生產出合格的藥物制劑，僅有合格原輔料和先進的制劑設備是不夠的，藥物制劑的生產車間設計及生產過程的管理是保證藥品質量的關鍵因素。GMP是藥品制造車間設計和生產過程管理的依據[45]。因此，藥物制劑生產車間的設計和其他的工程設計既有相同之處，又有其自身的特點。工程設計是一項綜合性、整體性工作，涉及的專業(yè)多、部門多、法規(guī)條例多，必須統(tǒng)籌安排。

1.9 新型藥物產品與工藝智能設計方法

1.9.1 專家系統(tǒng) 專家系統(tǒng)是人工智能應用研究中的方向之一，在提高新藥研發(fā)效率、縮短新藥開發(fā)周期、降低新藥開發(fā)成本、促進交叉學科融合等方面都具有實際意義。從Bradshaw發(fā)表第一個用于處方設計的專家系統(tǒng)后，諸多企業(yè)、學校以及研究機構發(fā)表了大量相關論文。如Galenical Development System主要用于氣霧劑、片劑、膠囊以及靜脈注射劑的處方設計[46]、目前所知唯一一個可用于局部給藥處方設計的Boots System[47]專家系統(tǒng)、僅適用于普通片處方設計的Cadila System[48]專家系統(tǒng)、用于膠囊處方設計專家系統(tǒng)[49-50]、用于脂質體處方設計的專家系統(tǒng)[51]、用于片劑、顆粒劑等與粉末密切相關的口服固體制劑處方設計的SeDeM專家系統(tǒng)[52]和用于固體分散體以及微乳的處方設計專家系統(tǒng)[53]。此外，國內關于處方設計的專家系統(tǒng)包括用于滲透泵控釋制劑設計的專家系統(tǒng)[54]以及用于干法制粒設計的專家系統(tǒng)[55]。專家系統(tǒng)的應用加快了處方設計的效率和質量，對保證產品質量的一致性有一定的幫助。

1.9.2 智慧中藥系統(tǒng)（iTCM）國外大型制藥公司均重視在產品設計開發(fā)和生產過程中數據信息的積累。如美國Lilly公司自2009年始建立CRAVE數據庫，以規(guī)范格式積累近2000批次原料、中間體、工藝和產品測試數據，用來指導企業(yè)新工藝設計和新生產批次問題的解決[56]。中藥生產過程中會產生大量的數據，通過先進的分析算法對數據中的隱性知識進行分析，數據和信息被抽象化建模后轉化成知識，通過“數據-信息-知識-智慧”路徑實現中藥智造，是掌握中藥質量形成規(guī)律、回歸中藥制造本質的有效、快速途徑。

制劑原料物理屬性的特征參數與相關制劑質量及生產性能密切相關，本課題組通過大量制劑原料的物性參數的積累，分別對這些參數進行了測定方法和計算方法的研究，提出并建立粉體物理性質指紋圖譜[57]。除原輔料粉末，對濕法制粒所制備的顆粒進行各個方面的分析，建立顆粒的物理性質指紋圖譜[58]。將收集的一定數量的原料藥理化特性、常用輔料信息以及制劑相關文獻數據，通過計算機編程轉化為為可利用的數據信息構建數據庫。在工藝基礎信息采集的基礎上，綜合考慮數據分布、層級特點，以及數據存儲和提取、數據查詢、數據安全性等需求，運用SQL語言和C語言，根據物理設計和邏輯設計建立數據庫——智慧中藥系統(tǒng)即iTCM（intelligent TCM）。數據庫界面和部分內容見圖4。數據庫中主要包括原輔料性質參數，同時也包括SEM圖以及粒徑測試報告，后期將繼續(xù)完善增加一些測試方法、操作規(guī)程、真密度測試報告、混合粉相關性質、壓力曲線等信息，數據的信息將隨著實驗的進行不斷完善和充實。

圖4 智慧中藥系統(tǒng)iTCM數據庫

2 討論

中藥質量源于設計方法及其在產品與工藝設計中的應用體現了設計的重要性，設計的好壞及其全面性將直接影響中藥產品的質量和工藝的穩(wěn)定性。從傳統(tǒng)的基于小樣本設計到現代基于大數據全面深度設計的轉變是目前中藥產品和工藝設計中面臨的主要問題，也是實現中藥智能設計和智能制造的基礎。中藥產品設計是中藥有效成分族群研究的集中體現，也是對中藥有效成分族群進行驗證和優(yōu)化的重要途徑;中藥工藝設計面對工藝復雜、生產流程長、產品質量波動大等特點，通過中藥制劑生產過程“全程優(yōu)化”的方法保證中藥產品質量的均一性和穩(wěn)定性。設計是中藥產品與工藝設計的核心也是質量源于設計的核心，實現在中醫(yī)理論指導下，以臨床療效為指引，充分整合中醫(yī)藥學、生物學、化學和信息學等多學科的理論方法、技術和研究成果的產品和工藝設計，最終實現質量源于設計。

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