俞淑文 蔡兆陽(yáng)

【摘要】免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子3（ILT3）是ILT超家族中的抑制性受體，特異性表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等，通過(guò)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）傳導(dǎo)抑制信號(hào)，發(fā)揮免疫抑制作用。該文主要綜述ILT3對(duì)免疫細(xì)胞、肺癌、胃癌、卵巢癌、白血病、心臟和胰島等器官移植以及自身免疫性疾病的影響，并探討影響ILT3表達(dá)的因素，以期為ILT3進(jìn)一步的研究與開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子3；免疫抑制；免疫細(xì)胞

Research progress on immunoglobulinlike transcript 3Cai Zhaoyang， Yu Shuwen Institute of Pharmaceutics， Shandong University， Jinan 250012， China

Corresponding author， Yu Shuwen， Email： yaoxuebu2012@163com

【Abstract】Immunoglobulinlike transcript 3 （ILT3） is an inhibitory receptor of the immunoglobulinlike transcript （ILT） superfamily， which specifically expressed in monocytes， macrophages and dendritic cells， etc ILT3 exerts an immunosuppressive effect through the suppressive signal transduced by immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif（ITIM） This article reviews the effect of ILT3 upon immune cells， lung cancer， gastric cancer， ovarian cancer， leukemia， organ transplantation such as heart and islets， and autoimmune diseases The influencing factors of ILT3 expression is also investigated， aiming to provide theoretical basis for further research and development of ILT3

【Key words】Immunoglobulinlike transcript 3； Immunosuppression； Immune cell

免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子（ILT）超家族是一種受體家族，該家族包括抑制性亞型（ILT2、ILT3、ILT4、ILT5）、激活性亞型（ILT1、ILT7、ILT8）和可溶性亞型（ILT6），在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞中廣泛分布，發(fā)揮免疫抑制或免疫激活作用[1]。

ILT3是ILT超家族中的抑制性受體，又被稱為白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體5（LIR5）、CD85K，有膜型ILT3（mILT3）和可溶型ILT3（sILT3）2種存在形式。近年來(lái)，ILT3在各種研究領(lǐng)域受到人們的廣泛關(guān)注，研究表明，ILT3在抗原遞呈細(xì)胞（APC）中表達(dá)可引起免疫細(xì)胞分化為免疫耐受細(xì)胞，引發(fā)機(jī)體抑制。ILT3在器官移植患者中的高表達(dá)可抑制對(duì)異體器官的免疫排斥作用，提高器官移植的成功率。ILT3等免疫抑制性分子若在體內(nèi)表達(dá)過(guò)低，會(huì)引起機(jī)體對(duì)自身的器官或細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而引發(fā)自身免疫性疾病。此外，ILT3在腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，抑制該分子的作用通路可以促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的正常免疫殺傷作用，抑制其進(jìn)一步生長(zhǎng)、擴(kuò)散和惡性侵襲[1]。

因此，ILT3在細(xì)胞免疫、腫瘤、器官移植以及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用，在本文中筆者綜述了ILT3的作用及影響因素，以助同行們提高對(duì)ILT3生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)。

一、 ILT3與細(xì)胞免疫

1高表達(dá)ILT3對(duì)免疫細(xì)胞的影響

DC是專業(yè)的APC，雙向調(diào)節(jié)抗原負(fù)載T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)或誘導(dǎo)免疫耐受，在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，DC在輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（Tc）的形成過(guò)程中發(fā)揮初始化作用，近年來(lái)大量的證據(jù)表明，DC也在誘導(dǎo)抑制性T淋巴細(xì)胞（Ts）和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）的分化中發(fā)揮免疫耐受作用。低表達(dá)共刺激分子和高表達(dá)抑制性受體為DC耐受特征[2]。

DC不同的功能狀態(tài)可以對(duì)T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答起促進(jìn)或者抑制作用。初始T淋巴細(xì)胞的活化既需要由T淋巴細(xì)胞抗原受體（TCR）與APC上的抗原肽主要組織相容性復(fù)合體（MHC）結(jié)合提供第一信號(hào)，又需要由APC上的協(xié)同刺激分子與T淋巴細(xì)胞上的相應(yīng)配體結(jié)合提供第二信號(hào)協(xié)同刺激[3]。有研究表明，高表達(dá)ILT3或ILT4的DC可抑制其CD80、CD86等共刺激分子的表達(dá)，即抑制T淋巴細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖與活化[1]。

ILT3觸發(fā)抑制APC成熟的作用已經(jīng)越來(lái)越明確。有研究者證實(shí)ILT3可以向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外雙向傳導(dǎo)信號(hào)[45]。在細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)募集含SH2結(jié)構(gòu)的蛋白酪氨酸磷酸酶使其結(jié)合到免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）上，抑制核因子κB或促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）p38的轉(zhuǎn)錄激活作用，從而抑制共刺激分子和黏附分子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，抑制細(xì)胞活化。在胞外，ILT3可與活化的T淋巴細(xì)胞表面配體結(jié)合，使之轉(zhuǎn)化為T(mén)reg，并誘導(dǎo)新的CD4+ Treg和CD8+ Ts分化成熟。

有研究者發(fā)現(xiàn)，具有高效免疫刺激活性的DNA片段（Cp GDNA）能使不成熟DC分泌TNF、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）及IL6等，促進(jìn)其發(fā)育及活化，活化的DC表面ILT3表達(dá)明顯減少，而CD40和CD86等共刺激分子表達(dá)增加，表明活化DC的ILT3表達(dá)下降，反證了ILT3可能在耐受性DC的形成中發(fā)揮重要作用[5]。

2多種因素可誘導(dǎo)ILT3高表達(dá)

Waschbisch 等[7]發(fā)現(xiàn)可以用IL10和Ⅰ型IFN（IFNα、IFNβ）刺激單核細(xì)胞來(lái)源的并指狀DC（iDC）來(lái)誘導(dǎo)高表達(dá)ILT3、ILT4的DC的產(chǎn)生。這種高表達(dá)ILT3、ILT4的DC使T淋巴細(xì)胞變得無(wú)能，通過(guò)與其它APC相似的細(xì)胞接觸依賴機(jī)制起作用，使致耐受性級(jí)聯(lián)反應(yīng)持續(xù)，而添加IL2后可以恢復(fù)其反應(yīng)性。另外，ILT3的表達(dá)還可以由維生素D3類似物和環(huán)氧化酶1/2抑制劑（阿司匹林和尼氟酸）等誘導(dǎo)產(chǎn)生。

Stallone等[8]在雷帕霉素對(duì)腎移植受者的免疫調(diào)節(jié)作用研究中發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素誘導(dǎo)DC表面上的ILT3和ILT4的上調(diào)，并且這種作用與Treg的數(shù)量增加和CD8+/CD28 T淋巴細(xì)胞群的擴(kuò)增有關(guān)。

Si等[9]發(fā)現(xiàn)，暴露于環(huán)孢素的自然殺傷細(xì)胞中ILT3和ILT4的RNA和蛋白水平均有所增加，因此認(rèn)為環(huán)孢素上調(diào)ILT3和ILT4在自然殺傷細(xì)胞中的表達(dá)，并且影響自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性及自然殺傷細(xì)胞的增殖。

二、ILT3與腫瘤

長(zhǎng)期以來(lái)，免疫監(jiān)視對(duì)于預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)展起著重要的作用，逃避免疫系統(tǒng)施加的選擇性壓力的惡性細(xì)胞具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。大量研究表明，ILT3在一些APC上的表達(dá)引起APC耐受，從而抑制其抗原提呈能力，抑制下游免疫細(xì)胞的激活，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。ILT3在肺癌、胃癌、白血病等腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤患者的淋巴浸潤(rùn)、分化程度和生存期密切相關(guān)。

1ILT3在肺癌中的表達(dá)

ILT3在多株肺癌細(xì)胞中高表達(dá)，有關(guān)肺癌組織的研究表明，肺癌組織高表達(dá)ILT3的患者的生存期比低表達(dá)ILT3患者的短。de Goeje等[10]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的研究首次證實(shí)了ILT3在骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）上表達(dá)。結(jié)果顯示循環(huán)MDSC的水平升高與生存率降低有關(guān)，腫瘤組織中具有高含量ILT3的患者的中位生存期比ILT3含量低患者的短。因此，在MDSC上表達(dá)ILT3可能反映了以前未知的機(jī)制，ILT3通過(guò)該機(jī)制誘導(dǎo)免疫抑制。此外，Li等[11]的研究證明，ILT3可能是通過(guò)MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3KAkt）途徑上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFA）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（FGF1）等分子促進(jìn)肺癌細(xì)胞的分化和侵襲。

2ILT3在消化道腫瘤中的表達(dá)

ILT3 mRNA在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)隨著腫瘤細(xì)胞分化程度的增加而增加，Zhang等[12]報(bào)道，LT3蛋白在胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜中表達(dá)，但在正常胃組織中沒(méi)有觀察到ILT3表達(dá)，在體外毒性試驗(yàn)中，自然殺傷細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷力隨著ILT3的含量增加而降低。因此，胃癌細(xì)胞通過(guò)某些途徑表達(dá)ILT3并影響免疫細(xì)胞的殺傷活性。

在免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)中，腫瘤相關(guān)CD68+巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸癌和胰腺癌中表現(xiàn)出密集型mILT3染色[1]。腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)中表達(dá)ILT3的巨噬細(xì)胞的頻率遠(yuǎn)高于非入侵淋巴結(jié)，這表明，高表達(dá)ILT3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的反應(yīng)性，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)。

3 ILT3在白血病細(xì)胞中的表達(dá)

ILT3在不同種白血病中表達(dá)，抑制細(xì)胞免疫敏感性，促進(jìn)免疫耐受。Dobrowolska等[13]發(fā)現(xiàn)，ILT3可作為一種高度敏感和特異性的標(biāo)志物，將急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）及單核細(xì)胞分化與其他類型的白血病區(qū)分開(kāi)，便于不同治療策略的進(jìn)一步實(shí)施。由于白血病細(xì)胞的ILT3的表達(dá)可能有助于抑制腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，且在細(xì)胞中轉(zhuǎn)染ILT3基因會(huì)導(dǎo)致體外和體內(nèi)同種異體T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的顯著降低，因此，用特異性抗體或拮抗劑阻斷ILT3信號(hào)可能使ILT3+ AML細(xì)胞對(duì)分化劑和抗腫瘤T淋巴細(xì)胞應(yīng)答更敏感。Zurli等[14]也在慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者中發(fā)現(xiàn)其腫瘤細(xì)胞中ILT3異位表達(dá)，認(rèn)為其可能通過(guò)抑制Akt信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞耐受，引起其侵襲性生長(zhǎng)。

4 ILT3在其他腫瘤中的表達(dá)

Chen等[15]的研究表明，sILT3存在于各種惡性腫瘤患者的血清中，抑制混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞無(wú)能，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境或前哨淋巴結(jié)中CD8+ Ts的分化。當(dāng)加入抗ILT3單抗或消耗盡血清中的ILT3后，這種抑制作用消失，進(jìn)一步驗(yàn)證了ILT3對(duì)腫瘤的抑制作用。此外，Khan等在2012年提出，ILT3在產(chǎn)蛋雞卵巢腫瘤上皮細(xì)胞中高表達(dá)。

三、ILT3與器官移植

器官移植物排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答反應(yīng)，探索控制移植后的排斥反應(yīng)以提高移植物的存活率一直是移植免疫學(xué)家致力攻克的堡壘。目前抑制同種異基因排斥的措施主要包括：誘導(dǎo)受者對(duì)供者移植抗原的特異性耐受；使用免疫抑制劑；尋求與受者M(jìn)HC相配的供體組織或器官。

1ILT3誘導(dǎo)移植受體的抗原特異性耐受

ILT3對(duì)T淋巴細(xì)胞和耐受性APC的誘導(dǎo)在免疫耐受中起著至關(guān)重要的作用。有研究者在靜止或經(jīng)歷免疫排斥的心臟、腎臟和肝臟移植接受者中進(jìn)行了Ts誘導(dǎo)ILT3的研究。在來(lái)自靜息患者的T淋巴細(xì)胞中，可以在與移植供體相匹配的靶APC中離體誘導(dǎo)ILT3，而發(fā)生排斥的患者的T淋巴細(xì)胞則不能誘導(dǎo)產(chǎn)生ILT3[16]。Xu等[17]報(bào)道，通過(guò)慢性抗原刺激產(chǎn)生的特異性CD8+ Ts在APC上誘導(dǎo)ILT3和ILT4的上調(diào)。反過(guò)來(lái)，高表達(dá)ILT3和ILT4的APC引起抗原特異性Treg細(xì)胞的分化，因此他們認(rèn)為抑制性ILT受體的誘導(dǎo)可用于在同種異體移植中建立耐受性。另外，他們也認(rèn)為，移植患者靜止和臨床耐受的機(jī)制可能是異種CD8+ Ts誘導(dǎo)抑制性受體（ILT3/ILT4）上調(diào)和阻斷移植物內(nèi)皮細(xì)胞共刺激分子，從而防止CD4受體和CD8細(xì)胞毒性細(xì)胞促進(jìn)的供體人類淋巴細(xì)胞抗原（HLA）的同種異型識(shí)別、炎癥和壞死。因?yàn)樵跊](méi)有炎癥或壞死的情況下，宿主APC不太可能被活化，加工移植物同種異體抗體，并將其呈遞給自體Th。

2ILT3用作免疫抑制劑

有研究者開(kāi)發(fā)了重組ILT3Fc，并構(gòu)建非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠模型，結(jié)果顯示sILT3Fc誘導(dǎo)嵌合人T淋巴細(xì)胞的異種耐受性，阻止移植物抗宿主病的發(fā)展[18]。此外，鏈脲佐菌素治療可使糖尿病人源化小鼠在用ILT3Fc處理時(shí)耐受同種異體人胰島[18]。他們認(rèn)為，ILT3Fc是迄今為止在人源化NOD/SCID小鼠中測(cè)試的耐受性最強(qiáng)的藥物，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于胰島移植相當(dāng)重要，因?yàn)樗心壳笆褂玫拿庖咭种苿┚哂兄绿悄虿⌒裕鴖ILT3無(wú)毒性，不影響正常的胰腺功能[18]。

3ILT3與自身免疫性疾病

機(jī)體維持對(duì)自身的耐受性主要?dú)w因于CD4+ CD25+天然Treg細(xì)胞，這種調(diào)節(jié)平衡一旦被打破就會(huì)導(dǎo)致器官特異性的自身免疫性疾病的發(fā)生，Treg細(xì)胞和APC之間的相互作用在預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Mark等于2010年提出，ILT3有助于IFNβ治療多發(fā)性硬化，IFNβ可能通過(guò)ILT3誘導(dǎo)耐受性APC，從而引起Ts分化，阻止該自身免疫性疾病的急性發(fā)作、復(fù)發(fā)和進(jìn)展。Waschbisch等[7]發(fā)現(xiàn)ILT3在神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，因此，靶向ILT3可能是治療自身免疫性疾病的新方向。

在SLE的研究中，Inui等于2016年提出ILT3功能喪失多態(tài)性與SLE炎癥細(xì)胞因子水平升高相關(guān)。Leskela等在2013年指出，自身免疫性甲狀腺疾病患者的外周血中ILT3的含量較正常者明顯減少，這些研究均支持ILT3在免疫系統(tǒng)中的抑制作用。

四、結(jié)論與展望

ILT3在APC中的表達(dá)可引起其表面共刺激分子和黏附分子的下調(diào)，不能為T(mén)淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)，從而誘導(dǎo)Ts的產(chǎn)生，進(jìn)一步放大免疫抑制的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，ILT3在腫瘤患者組織和血清中的存在是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、免疫功能抑制的重要原因。其次，在同種異體的移植患者中，ILT3能促進(jìn)移植耐受，而mILT3和sILT3在機(jī)體特定器官的穩(wěn)定表達(dá)可維持自身免疫性疾病的穩(wěn)定，因此，靶向ILT3可能會(huì)成為腫瘤免疫、器官移植及自身免疫性疾病等領(lǐng)域的新療法。目前，有研究者已將ILT3重組蛋白用作免疫抑制劑，該抑制劑可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的抑制信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]。筆者相信，充分認(rèn)識(shí)ILT3的免疫抑制作用及其機(jī)制，會(huì)為治療上述疾病提供新靶點(diǎn)、新方法。

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（收稿日期：20180203）

（本文編輯：洪悅民）