王利霞　韓利偉　魏丹丹

摘要目的：評價茵梔黃顆粒對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者糖脂代謝的影響，并檢測治療前后胎盤中膽鹽載體（MRP）的水平。方法：選取2015年1月至2017年1月南陽南石醫(yī)院將60例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者納入研究，隨機分為對照組及觀察組，每組30例。2組均使用熊去氧膽酸及丁二磺酸腺苷蛋氨酸，觀察組在此基礎上加用茵梔黃顆粒，比較2組孕婦臨床癥狀、糖脂代謝指標、妊娠結局及胎盤MRP水平。結果：2組瘙癢的癥狀評分均下降，觀察組優(yōu)于對照組（P<005）；治療后2組糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）均有不同程度改善，其中觀察組改善更為明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<005）；觀察組新生兒早產率、新生兒窘迫發(fā)生率均明顯低于對照組，產后24 h出血的總量明顯少于對照組，新生兒體重較對照組提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）；治療后2組的胎盤組織MRP1及MRP2水平均有所上調，其中觀察組上調的趨勢更為明顯（P<005）。結論：茵梔黃顆粒可明顯改善妊娠期肝內膽汁淤積癥患者糖脂代謝水平，可通過上調MRP水平促進胎盤膽汁運轉，促進病情恢復。

關鍵詞肝內膽汁淤積癥；妊娠期；茵梔黃顆粒；胎盤膽鹽載體

Effects of Yinzhihuang Granules on Glucolipid Metabolism in the Patients with Intrahepatic Cholestasis During Gestation Period and the Concentration Changes of MRP in Placental Bile Salts Transporters

Wang Lixia， Han Liwei， Wei Dandan

（Department of Gynecology and Obstetrics， Henan Nanyang Nanshi Hospital， Nanyang 473000， China）

AbstractObjective：To evaluate the effects of Yinzhihuang granules on glucolipid metabolism in the patients with intrahepatic cholestasis during gestation period， and to detect the concentration changes of MRP before and after treatment in placental bile salts transporters.Methods：A total of 60 cases of patients with intrahepatic cholestasis during gestation period from January 2015 to January 2017 were included into the study， and randomly divided into the control group and the observation group， with 30 cases in each group.The two groups of patients had ursodesoxycholic acid and Ademetionine 1， 4butanedisulfonate， and the observation group had Yinzhihuang granules on this basis.The clinical symptoms， glucolipid metabolic indexes， the pregnancy outcome and the concentration changes of MRP in placental bile salts transporters were compared.Results：1） The itching symptom scores decreased in both the two groups of patients， and the observation group was superior to that of control group （P<005）； 2） HbAlc， fasting plasma glucose （FPG）， triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， highdensity lipoprotein （HDLC）， low density lipoprotein （LDLC） were improved to varying degrees in the two groups of patients after treatment， and the improvement of the observation group was more significantly.Compared with the control group， there were statistically significant differences （P<005）； 3） Neonatal premature birth rate and incidence of neonatal distress in the observation group were significantly inferior to the control group， and the total 24 h postpartum hemorrhage was less than that of the control group.The newborn weight increased than the control group， and the differences were with statistical significance （P<005）； 4） The concentrations of MRP1 and MRP2 in placenta tissue of the patients in the two groups all upregulated to some extent after treatment， and the rise trend of the observation group was more obviously （P<005）.Conclusion：Yinzhihuang granules can significantly improve glucolipid metabolism in the gestation period patients with intrahepatic cholestasis disease， and can promote the illness recovery by upregulating the concentration of MRP to promote the placenta bile process.

Key WordsIntrahepatic cholestasis disease； Gestation period； Yinzhihuang granules； Placental bile salts transporters

中圖分類號：R2895；R575文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.013

妊娠期膽汁淤積癥（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常見的、嚴重的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病時孕婦可出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、脂溶性消化不良等癥狀，如若治療不及時或治療不當可導致新生兒早產、胎兒宮內窘迫、死胎等不良后果[12]?，F(xiàn)代病理學研究證實ICP的主要病理改變集中于肝臟與胎盤，其屬于中醫(yī)“妊娠身癢”“子黃”及“胎毒”等病名范疇，濕熱胎毒交織，蒸發(fā)成瘀，壅堵阻滯膽汁排泄致其外溢而成此病，故清熱祛濕，保肝解毒是治療ICP的關鍵[34]。茵梔黃顆粒清熱解毒，利濕退黃之要藥，臨床不乏其治愈ICP的報道[56]，但其作用機制目前尚不明確，探討其治療ICP的作用機制是目前臨床研究的熱點話題。有研究證實ICP孕婦體內血糖及血脂水平可出現(xiàn)明顯升高趨勢[7]，糖脂代謝的紊亂可導致胎盤血管產生病變，從而影響妊娠結局。本研究探討茵梔黃顆粒治療ICP并改善妊娠結局是否是通過改善患者糖脂代謝實現(xiàn)的。

1資料與方法

11一般資料選取2015年1月至2017年1月收治的ICP患者60例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組年齡21～38歲，平均年齡（28±312）歲，孕周23～38周，平均孕周（34±125）周，均出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，伴消化不良3例、伴黃疸9例，無癥狀3例。對照組年齡22～40歲，平均年齡（29±402）歲，孕周22～39周，平均孕周（35±152）周，均出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，伴消化不良2例、黃疸10例、無癥狀4例。2組在年齡、孕周、臨床癥狀等方面差異無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準所有患者均符合謝幸編寫的《婦產科學》中關于ICP的臨床診斷標準。肝膽濕熱型參照2012年中華醫(yī)學會頒布的中醫(yī)病癥診斷療效標準（國標）。

13納入標準1）符合上述診斷標準者；2）并簽署知情同意書。

14排除標準1）合并妊娠高血壓者；2）發(fā)病前即已有糖脂代謝異常者；3）合并心、腦、腎等重要臟器病變者；4）對中藥過敏者。

15脫落與剔除標準1）不簽署知情同意書者；2）同時參與多個臨床研究者；3）依從性差者。

16治療方法2組均口服熊去氧膽酸（LosanPharmaGmbH，國藥準字號：H20100502），15 mg/（kg·d），分3次服用。丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰，Hospira SPA，國藥準字號：H20150629）05 g聯(lián)合09%氯化鈉溶液500 mL靜脈滴注，1次/d。地塞米松（吉林精優(yōu)長白山藥業(yè)有限公司，國藥準字號：H22021462），1 mL/次，1次/d，肌內注射。觀察組在基礎治療上加用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，國藥準字號：Z20030028）1袋/次，3次/d。含有：茵陳、梔子、黃芩、金銀花。2組均接受為期14 d的治療。

17觀察指標

171臨床癥狀對治療前后患者皮膚瘙癢癥狀進行評分，具體評分標準如下：0分，無瘙癢癥狀存在；1分，四肢或腹部有輕度瘙癢，未見明顯抓痕；2分，四肢或腹部有瘙癢，但不影響睡眠，可出現(xiàn)抓痕；3分，四肢或腹部瘙癢嚴重，出現(xiàn)明顯抓痕，嚴重影響睡眠及日常活動。

172糖脂代謝比較2組治療前后糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平變化。囑患者抽血前日22：00進食，次日清晨8：00抽取肘靜脈血，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）對上述指標進行檢測。

173妊娠結局對2組的新生兒早產率、窘迫發(fā)生率以及體重進行測量登記。

174MRP水平的變化抽取2組治療前后外周血10 mL，加人淋巴細胞提取液分離收集出單核細胞，加蛋白裂解液進行充分裂解蛋白后高速離心，留取上清液，隨后進行蛋白水平測定計算上樣量，樣本蛋白變性后進行電泳跑膠，將目的蛋白轉膜至聚氟乙烯（Polyvinyl Fluoride，PVF）膜后進行封閉，并隨后加入相應的一抗及二抗，最后顯影檢測蛋白水平，以A值進行計算。

18統(tǒng)計學方法采用SPSS 200統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析，所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，所有計量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，故用t檢驗進行，計數(shù)資料以率表示，使用χ2檢驗，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

212組瘙癢癥狀評分比較2組瘙癢的癥狀評分均下降，觀察組優(yōu)于對照組（P<005）。見表1。

3討論

ICP是臨床常見的妊娠中晚期并發(fā)癥，可對胎兒產生嚴重的影響，此外，機體膽汁中的膽鹽成分水平下降，可直接導致脂溶性維生素K吸收能力下降，從而損害了肝臟合成凝血因子的能力，影響了孕婦的凝血功能，極大地增加了產后出血的風險[810]。ICP患者存在明顯糖脂代謝紊亂，本研究數(shù)據(jù)亦證實這一觀點。腸內分泌細胞分泌胰島素生長因子1（GLP1）需要借助膽汁實現(xiàn)，而GLP1亦是促進胰島細胞分泌胰島素的關鍵因素，從而調控機體血糖水平。ICP患者膽汁無法正常進入肝腸循環(huán)，故無法維持正常的糖代謝水平，早發(fā)型ICP患者糖代謝紊亂較晚發(fā)型明顯，說明ICP與糖代謝密不可分。隨著妊娠的時間的延長，孕婦體內拮抗胰島素樣物質水平會逐漸上調，孕婦對胰島素的敏感度較正常人群明顯下降，由此導致血糖升高，機體對胰島素需求量增加，從而誘發(fā)胰島細胞分泌大劑量的胰島素以維持血糖水平，形成惡性循環(huán)。此外，由于ICP患者膽汁無法正常運行，從而導致其水平增加，破壞了肝細胞的正常結構，膽汁酸還可刺激前列腺素的釋放，影響了內皮細胞的功能，從而導致脂代謝異常[1113]。本研究2組ICP患者糖脂代謝存在異常，經過一定干預手段治療后糖脂水平確有所恢復。

ICP屬于“妊娠身癢”“子黃”及“胎毒”等病名范疇，中醫(yī)早有“女子以肝為本血為用”之說，肝乃疏泄之臟，是藏血之所，喜調達而惡抑制。婦人懷孕后氣血聚于宮中以滋養(yǎng)胎兒，飲食結構改變，加之素體偏虛則脾胃受損，水濕漸生，隨著胎兒日益增大者氣機受阻明顯，加之脾虛無法再正常運化水濕，則氣滯濕郁而化熱，熱阻中焦，進一步影響氣機不暢，肝處中焦，肝失疏泄則膽汁不循常道，外溢與肌表[1415]。故ICP是濕熱交織成瘀，壅堵阻滯膽汁排泄致其外溢而成此病，故清熱祛濕，保肝解毒是治療ICP的關鍵。茵梔黃顆粒主要含有茵陳、梔子、黃芩、金銀花，是清熱解毒，保肝安胎之良藥。方中茵陳是君藥，隸屬于肝經，是清熱利濕，保肝護膽要藥，現(xiàn)代藥理學證實茵陳可促進膽汁分泌，上調膽汁酸及膽紅素的排出，從而改善肝膽的微循環(huán)系統(tǒng)；梔子為臣藥，可清熱除煩，解毒利濕，其提取物可誘發(fā)膽囊收縮，還可降低血液及淋巴液中的膽紅素水平，加快膽紅素排出機體；黃芩可清熱燥濕以安胎，動物實驗顯示黃芩的主要成分黃芩苷對肝臟細胞有修復及保護效應[16]；菊花亦可清熱解毒安胎，共為佐藥。整方共奏清熱、利濕、解毒、退黃安胎的作用[56，17]。本研究數(shù)據(jù)顯示，加用茵梔黃顆粒的觀察組患者不論是在臨床癥狀的改善方面，還是糖脂代謝方面均明顯優(yōu)于單純使用西藥的對照組，這提示茵梔黃顆粒確可明顯改善ICP病情，提高新生兒質量。

MRP與機體膽汁轉運關系密切，MRP在全身多處組織均有表達，其含有MRP1及MRP2亞型，胎兒處于子宮內，其膽汁酸的代謝需要通過胎盤運轉至母體，MRP水平下降可導致ICP患者胎盤滋養(yǎng)層對膽汁酸的運轉能力受損，從而導致膽汁酸在胎兒體內及胎盤中累積，進一步影響了胎盤滋養(yǎng)層膜的脂質構成及膜的流動性，不利于胎兒的生長發(fā)育。由此我們認為提高MRP的水平可促進胎兒與母體見膽汁酸的運轉能力，緩解了胎兒與母體見膽汁酸水平差異，改善了胎盤滋養(yǎng)層機陰離子/膽酸交換器的功能，促進胎兒生長發(fā)育[1820]。研究中我們發(fā)現(xiàn)干預前后2組外周血MRP水平均有所提高，使用茵梔黃顆粒的觀察組MRP改善得更為明顯，故我們認為茵梔黃顆粒改善ICP病情可能與上調MRP水平有關。

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（2018-01-12收稿責任編輯：楊覺雄）