牛芊　邢文龍　劉紅旭

摘要目的：對益氣逐瘀法及其組方參元益氣活血膠囊（SYYQ）既往研究工作進(jìn)行回顧、歸納、分析、總結(jié)。方法：以參元丹、參元丹膠囊、參元益氣活血膠囊、益氣逐瘀法為關(guān)鍵詞，電子檢索Pubmed、Embase、Web of Science、VIP、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為建庫起至2018年7月20日，共檢索出83篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)篩查刪除重復(fù)及實(shí)際內(nèi)容無關(guān)文獻(xiàn)，共納入42篇文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)研讀，對SYYQ的基礎(chǔ)和臨床研究內(nèi)容進(jìn)行歸納、分析、總結(jié)。結(jié)果：SYYQ在干預(yù)缺血性心臟病方面有較豐富的基礎(chǔ)工作，臨床方面也進(jìn)行了較多的療效觀察。結(jié)論：SYYQ治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛安全有效，在冠心病缺血心肌保護(hù)方面有較豐富的基礎(chǔ)研究成果，應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

關(guān)鍵詞益氣逐瘀法；參元益氣活血膠囊；冠心?。恍募”Ｗo(hù)；藥理作用機(jī)制

Progress of Basic and Clinical Research on the Treatment of Coronary Heart Disease by Replenishing Qi and Removing Blood Stasis

Niu Qian1，Xing Wenlong2，Liu Hongxu2

（1 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China； 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

AbstractObjective：To review，summarize，analyze and conclude previous research work of replenishing qi and removing blood stasis method and its prescription Shenyuan Yiqi Huoxue Capsule （SYYQ）.Methods：The keywords of Shenyuan Dan，Shenyuandan capsule，and Shenyuan Yiqi Huoxue capsule，replenishing qi and removing blood stasis method were used to electronically search in Chinese and foreign biomedical databases such as PubMed，Embase，Web of Science，VIP，CBM，CNKI，Wanfang database，etc.The search period was from establishment to July 20th，2018.A total of 83 related documents were retrieved.After screening and deleting the duplicate and contentindependent documents，a total of 42 articles were included.Through literature research，the contents of basis and clinical study of SYYQ were summarized，analyzed and concluded.Results：SYYQ had abundant basic work in the intervention of ischemic heart disease and had a lot of clinical efficacy observation.Conclusion：SYYQ is safe and effective in the treatment of unstable angina pectoris of coronary heart disease.It has abundant basic research achievements in the myocardial protection of ischemia of coronary heart disease and should be further studied.

Key WordsMethod of benefiting qi and removing blood stasis； Shenyuan Yiqi Huoxue capsule； Coronary heart disease （CHD）； Myocardial protection； Pharmacological action mechanism

中圖分類號：R242；R256文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.001

參元丹、參元丹膠囊及參元益氣活血膠囊以下共稱參元益氣活血膠囊（SYYQ）（京藥制字Z20053327）是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院劉紅旭教授上個世紀(jì)80年代針對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛（UA）發(fā)病特點(diǎn)創(chuàng)制的院內(nèi)制劑。UA屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇[1]，以氣虛血瘀證最為常見[23]。SYYQ以益氣逐瘀為法，全方以黃芪、黨參、土鱉蟲、水蛭、丹參、玄參、延胡索等為主要組成，共奏益氣養(yǎng)陰、破血逐瘀、通絡(luò)止痛之功效。SYYQ自創(chuàng)制至今20余年的臨床應(yīng)用中，取得良好的療效。同時，其在臨床療效觀察、擴(kuò)展應(yīng)用、基礎(chǔ)藥理作用及作用機(jī)制等方面取得較豐富的研究成果。

本文將分別從基礎(chǔ)研究、臨床觀察研究及中醫(yī)理論研究等方面對SYYQ既往的研究進(jìn)行綜述。

1基礎(chǔ)研究

11人體血清學(xué)研究

劉紅旭等[4]觀察中藥益氣逐瘀法對UA患者血漿內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）水平及臨床療效的影響。結(jié)果顯示NO在UA發(fā)病過程中起著重要作用；益氣逐瘀法的療效機(jī)理可能與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)NO釋放有關(guān)。溫慶祥等[5]發(fā)現(xiàn)經(jīng)SYYQ治療后的UA患者血漿纖溶酶原激活物（tPA）水平有所上升，纖溶酶原抑制物（PAI）活性下降，提示SYYQ可增強(qiáng)纖溶活性，抑制冠脈內(nèi)不穩(wěn)定血栓的形成。研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的動員與歸巢在心肌缺血、心肌保護(hù)、血管再生等方面發(fā)揮著重要作用[67]。張蕾等[8]觀察SYYQ含藥血清對內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖和粘附的影響，結(jié)果顯示SYYQ含藥血清能顯著促進(jìn)人外周血EPCs增殖和粘附，可能是其對內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制之一。

圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）是PCI常見并發(fā)癥，是影響PCI患者預(yù)后的重要危險因素，氣虛血瘀證是臨床上PMI發(fā)生較為多見的證型，中醫(yī)藥的應(yīng)用有益于減少PMI的發(fā)生率[910]。張玉靈等[11]的研究顯示接受SYYQ治療的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTEACS）擇期PCI患者外周血中VEGF（促血管內(nèi)皮生成因子）水平高于對照組，提示SYYQ可促進(jìn)PCI圍手術(shù)期骨髓EPCs動員與歸巢，減少PMI的發(fā)生。李愛勇等[1213]的研究提示SYYQ可提高擇期PCI患者術(shù)后血清一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（catalase）水平，降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶C（PKC）水平，起到圍術(shù)期心肌保護(hù)的作用。

12實(shí)驗(yàn)動物研究劉紅旭等[1415]通過建立大鼠主動脈內(nèi)皮損傷模型，分析應(yīng)用SYYQ對大鼠動脈內(nèi)皮內(nèi)膜的增生情況及大鼠血漿ET、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血清NOS的影響。結(jié)果顯示SYYQ可抑制大鼠動脈內(nèi)皮損傷后血管內(nèi)膜的過度增生，且能夠調(diào)整ET/NOS的比值，降低AngⅡ水平，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕動脈內(nèi)皮損傷所造成的血管舒縮功能異常。尚菊菊等[16]的研究提示SYYQ可抑制垂體后葉素誘發(fā)的急性心肌缺血大鼠模型血漿去甲腎上腺素（NE）與多巴胺（DA）的釋放，減慢心率，減少心肌氧耗量，通過調(diào)整大鼠急性心肌缺血時的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，減輕心肌缺血性損傷。劉紅旭等[17，22]的研究顯示SYYQ后處理能明顯提高缺血/再灌注大鼠血清SOD活性、降低丙二醛（MDA）含量。提示SYYQ后處理可通過抑制心肌脂質(zhì)過氧化、清除缺血心肌氧自由基，提高心肌組織抗氧化能力，從而保護(hù)心肌細(xì)胞膜，保護(hù)缺血/再灌注損傷的心肌。李愛勇等[18]通過將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分組，檢測心肌缺血前及缺血30 min，再灌注180 min時大鼠心肌梗死面積和血清乳酸脫氫酶（LDH）、磷酸肌酸激酶同工酶（CKMB）的變化。發(fā)現(xiàn)SYYQ能減小缺血/再灌注損傷大鼠心肌的梗死面積，并可能通過減少LDH、CKMB的釋放，起到保護(hù)心肌的作用。張穎等[19]觀察SYYQ優(yōu)化方對高脂喂養(yǎng)Apo E基因敲除（Apo E/）小鼠動脈粥樣硬化（AS）胰島素抵抗及血清血栓素A2（TXA2）/前列環(huán)素（PGI2）比值和DNA甲基化（5mC）水平的影響，結(jié)果提示SYYQ優(yōu)化方降低血清胰島素、5mC水平和TXA2/PGI2比值均優(yōu)于原方，改善血脂和AS效果與原方相當(dāng)。邢文龍等[20]通過對中華小型豬PMI模型比較觀察實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)SYYQ具有改善PMI的內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，SYYQ的心肌保護(hù)作用可能呈劑量相關(guān)，且氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與到了PMI的發(fā)生發(fā)展過程。張穎等[2122]對隨機(jī)分組小鼠的血脂水平、空腹血糖和空腹血清胰島素水平進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)SYYQ可較好地調(diào)整血脂、減少主動脈斑塊面積、降低血清胰島素和胰島素指數(shù)，提示SYYQ可能通過調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）表達(dá)改善胰島素抵抗，達(dá)到抗動脈粥樣硬化的作用。朱雨玫等[23]研究SYYQ對急性心肌梗死（AMI）/抑郁大鼠血清5羥色胺（5HT）、腫瘤壞死因子α（TNFα）水平的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量SYYQ干預(yù)對模型大鼠的炎性反應(yīng)有調(diào)控作用。郭郡等[24]的研究顯示SYYQ可改善抑郁癥模型動物行為異常，提高海馬神經(jīng)遞質(zhì)的生成，并增強(qiáng)5HT遞質(zhì)系統(tǒng)功能。以上研究提示SYYQ在AMI合并抑郁癥的治療中存在潛在的應(yīng)用價值。

13離體組織研究周萍等[25]的研究提示SYYQ對內(nèi)皮完整及去內(nèi)皮家兔主動脈環(huán)去氧腎上腺素（PHE）引起的血管收縮均有拮抗作用，對內(nèi)皮完整動脈環(huán)作用明顯強(qiáng)于去內(nèi)皮動脈環(huán)，提示SYYQ具有拮抗PHE引起的血管平滑肌收縮作用。劉紅旭等[26]通過在小鼠體外實(shí)驗(yàn)中，測定細(xì)胞活性和細(xì)胞凋亡。發(fā)現(xiàn)SYYQ通過將bcl2蛋白水平恢復(fù)到正常水平，降低Bax蛋白水平，起到促進(jìn)細(xì)胞活力，抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。提示SYYQ藥理后處理對體外模型的心肌缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，這與激活磷脂酰肌醇3激酶/Akt（PI3K/Akt）通路有關(guān)。張?zhí)煨堑萚27]通過SYYQ組與對照組實(shí)驗(yàn)大鼠比較發(fā)現(xiàn)，SYYQ組大鼠模型ST段抬高幅度和缺血預(yù)處理組比較顯著降低；心肌形態(tài)病理改變較輕，細(xì)胞破裂較少，界限較為清楚；提示SYYQ和缺血預(yù)處理均能顯著減小心肌梗死面積。郭郡等[21]通過光鏡下對實(shí)驗(yàn)大鼠海馬CA3區(qū)結(jié)構(gòu)的對比觀察研究，顯示SYYQ能對抗應(yīng)激損傷并能誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的新生，逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，表明SYYQ在雙心調(diào)節(jié)方面具有的巨大潛力。

14細(xì)胞功能及細(xì)胞器研究楊志海等[28]的研究顯示SYYQ能夠提高體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型的細(xì)胞存活率，降低細(xì)胞損傷程度；其機(jī)制可能是通過抑制核因子NFκB及其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)降低細(xì)胞損傷，起到圍手術(shù)期心肌損傷的保護(hù)作用。佟彤等[29]的研究觀察SYYQ對離體培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（Grp78）、轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白（CHOP）因子表達(dá)的影響。結(jié)果顯示SYYQ組的Grp78及CHOP因子的表達(dá)較模型組均有明顯下降，提示SYYQ可以通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少心肌細(xì)胞的凋亡。張蕾等通過建立大鼠心肌缺血細(xì)胞模型，測定細(xì)胞活性、上清培養(yǎng)LDH含量、微管相關(guān)蛋白LC3蛋白（LC3I及LC3II）表達(dá)及哺乳動物自噬相關(guān)基因Beclin1m RNA表達(dá)。結(jié)果提示SYYQ含藥血清對心肌細(xì)胞缺血損傷有保護(hù)作用，并可以在心肌細(xì)胞缺血較長時間后抑制自噬的活性。解欣然等[30]的研究通過建立心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧模型，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SYYQ含藥血清可降低細(xì)胞LC3蛋白表達(dá)，抑制自噬性細(xì)胞死亡，其作用機(jī)制可能與激活PI3K通路，下調(diào)自噬基因Beclin1和凋亡因子Caspase3有關(guān)。

15基因研究既往研究表明，miR24基因在小鼠心肌缺血早期表達(dá)明顯上調(diào)，并可能通過調(diào)控其靶基因Bim及其下游線粒體細(xì)胞凋亡信號通路關(guān)鍵細(xì)胞因子基因和蛋白的表達(dá)參與缺血心肌自身修復(fù)過程[3132]。褚福永等[3334]觀察SYYQ對心肌梗死大鼠心肌損傷標(biāo)志物及缺血心肌組織miR24基因表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)SYYQ可能通過上調(diào)缺血心肌組織miR24基因，降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，減輕心肌梗死大鼠心肌損傷。解欣然等[35]發(fā)現(xiàn)SYYQ后處理可降低再灌注心律失常發(fā)生率，減小心肌梗死面積；增加組織中PKCαmRNA、PKCδmRNA的表達(dá)，發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注氧化損傷的作用，其作用機(jī)制與激活PKC介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

16蛋白研究尚菊菊等[36]進(jìn)行了SYYQ對蛋白激酶C（PKC）及熱休克蛋白（HSP70）表達(dá)影響的研究，發(fā)現(xiàn)SYYQ具有藥理性預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)作用，且其作用機(jī)制可能與PKC和HSP70的介導(dǎo)有關(guān)。楊洪志等[37]通過應(yīng)用免疫組化法觀察比較模型大鼠心肌梗死面積的大小、PKC及HSP70的表達(dá)等指標(biāo)，結(jié)果提示SYYQ能夠減少心肌梗死的面積、具有晚期藥理預(yù)適應(yīng)樣心肌保護(hù)作用；其作用機(jī)制可能與HSP70的介導(dǎo)有關(guān)。

17藥代動力學(xué)研究李愛勇等[38]通過測定灌服SYYQ后的大鼠血清中丹參素的血藥濃度及其藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)丹參素在胃腸道能迅速吸收，主要以消除過程為主，屬慢消除過程，丹參素分布到組織后停留的時間較長，在體內(nèi)作用時間持久，這也為SYYQ進(jìn)行廣泛臨床應(yīng)用提供了一定的理論支持。

2臨床研究

21臨床療效觀察劉紅旭等[39]應(yīng)用SYYQ煎劑治療113例UA患者，結(jié)果顯示其對各種證候及各種類型的UA均有良好療效，提示SYYQ的部分療效機(jī)理可能是促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，降低血管張力，減少不穩(wěn)定血栓，改善患者冠狀動脈供血來實(shí)現(xiàn)的。李享等[40]報告一位于5次冠狀動脈介入治療，1次冠脈搭橋手術(shù)后均出現(xiàn)冠脈內(nèi)再狹窄的女性患者，因胸痛持續(xù)不緩解，生命質(zhì)量低下而口服SYYQ煎劑治療，2周后患者胸痛癥狀開始減輕，此后2個月至4年期間繼續(xù)口服中藥治療，其胸痛癥狀得到緩解，活動耐力增加，日常生活不再受疾病的影響。提示SYYQ在復(fù)發(fā)性冠狀動脈再狹窄治療中有潛在的作用。

22隨機(jī)單盲對照研究劉紅旭等通過對比SYYQ與合心爽治療UA血瘀證的臨床療效，發(fā)現(xiàn)SYYQ及合心爽對UA血瘀證患者均有較好的臨床效果，SYYQ組在證候積分下降及患者全身癥狀改善方面優(yōu)于合心爽組，提示SYYQ治療可更好地提高UA血瘀證患者的生命質(zhì)量。尚菊菊等[41]通過采用隨機(jī)單盲對照的原則，觀察SYYQ與通心絡(luò)膠囊治療UA患者的療效及臨床應(yīng)用特點(diǎn)。提示SYYQ對氣虛血瘀證UA患者中醫(yī)證候積分的改善優(yōu)于通心絡(luò)對照組，綜合療效與對照組相當(dāng)，且各自有其臨床應(yīng)用特點(diǎn)。溫慶祥等[5]通過隨機(jī)單盲法給藥，觀察SYYQ對UA氣虛血瘀證患者血清學(xué)的影響。結(jié)果顯示SYYQ可以調(diào)整患者體內(nèi)凝血、纖溶的平衡，并可改善血管內(nèi)皮功能。褚福永等以隨機(jī)單盲對照法將78例UA患者分組，冠狀動脈造影后行早期PCI術(shù)。結(jié)果提示與使用常規(guī)西藥治療的對照組比較，顯示SYYQ聯(lián)合早期PCI治療可以更好地改善UA患者的近期生命質(zhì)量和中醫(yī)主癥。仇盛蕾等[4243]以隨機(jī)單盲對照法通過評價SYYQ對UA氣虛血瘀證患者生命質(zhì)量及GRACE評分的影響。發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)規(guī)范治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SYYQ，可以改善UA患者的中醫(yī)癥狀積分，提高患者的收縮壓，降低患者GRACE評分，提高患者的西雅圖心絞痛量表積分。

23隨機(jī)雙盲對照研究尚菊菊等[44]通過采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對照的研究方法，對行擇期PCI的UA患者圍術(shù)期還原性谷胱甘肽（GSH）、髓過氧化物酶（MPO）水平進(jìn)行觀察，結(jié)果提示SYYQ具有擇期PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用，且安全性較好，其作用機(jī)制可能與減輕心肌氧化損傷相關(guān)。張玉靈等[11]采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對照試驗(yàn)方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的64名證屬氣虛血瘀證NSTEACS患者隨機(jī)分組，觀察組在對照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服SYYQ，結(jié)果提示SYYQ可能通過增加循環(huán)中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，起到促進(jìn)骨髓EPCs動員與歸巢的作用。李享等采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對照的試驗(yàn)方案觀察76例擇期PCI氣虛血瘀者患者圍術(shù)期PMI的發(fā)生率，并檢測炎性反應(yīng)標(biāo)記物及氧化應(yīng)激標(biāo)記物變化。結(jié)果提示SYYQ的潛在PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用可能與SYYQ抑制炎性反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)，且安全性較好。李愛勇等[12]的一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對照的臨床研究，觀察SYYQ對擇期PCI氣虛血瘀證患者圍術(shù)期ACE2的影響，結(jié)果提示SYYQ可能通過激活A(yù)CE2Ang（17）MASR軸，減輕心肌缺血后的心室重構(gòu)，從而對擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷起到保護(hù)作用。李愛勇等[13]的另一項同類型研究提示SYYQ通過對擇期PCI患者圍術(shù)期的心臟局部RASS系統(tǒng)的影響，起到心肌保護(hù)的作用。

3中醫(yī)理論研究

孫晴等[45]認(rèn)為絡(luò)病理論在冠心病病機(jī)理論中體現(xiàn)在“絡(luò)脈阻滯、絡(luò)脈空虛、絡(luò)毒蘊(yùn)結(jié)、絡(luò)脈損傷”四個方面，運(yùn)用絡(luò)病理論可以從血液及血管兩方面指導(dǎo)冠心病的治療，SYYQ切合絡(luò)病理論的研究內(nèi)容，并為從絡(luò)病理論論治冠心病心絞痛提供實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)支持。SYYQ的理法內(nèi)涵由此得到進(jìn)一步的擴(kuò)充，并且豐富了絡(luò)病現(xiàn)代理論研究的領(lǐng)域。

4結(jié)語與展望

SYYQ制方嚴(yán)明有序，以扶正祛瘀并重為旨，因其有祛瘀之功無傷正之虞，適合冠心病心絞痛患者長期服用，這也更契合了中醫(yī)制方理論，目前進(jìn)行的系列研究也從藥理作用機(jī)制方面進(jìn)一步探索了藥效作用基礎(chǔ)。

SYYQ具有多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的特性，其作用于機(jī)體應(yīng)答系統(tǒng)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚需更多、更深入的臨床與基礎(chǔ)研究，同時期待更進(jìn)一步藥代動力學(xué)研究及更大規(guī)模臨床研究，以利于更加精準(zhǔn)地將益氣逐瘀法及其制劑SYYQ應(yīng)用于臨床，惠及更多患者。

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（2018-07-20收稿責(zé)任編輯：徐穎）