程木華

【摘要】隨著人工智能的迅猛發(fā)展，影像組學(xué)得到飛速發(fā)展，近幾年P(guān)ET代謝影像組學(xué)研究報道也逐漸增多，在非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道癌、胰腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及肉瘤等方面應(yīng)用獲得可喜結(jié)果，但也存在許多問題需要進一步研究解決。該文就PET/CT代謝影像組學(xué)概況、方法學(xué)研究、初步臨床應(yīng)用及其存在問題進行了綜述，以進一步推動PET代謝影像組學(xué)的研究。

【關(guān)鍵詞】PET/CT；代謝；影像組學(xué)

Research advances and challenges of PET metabolic radiomicsCheng Muhua Department of Nuclear Medicine， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University， Guangzhou 510630，China

Corresponding author， Cheng Muhua，Email： chengmh@mailsysueducn

【Abstract】Rapid progress has been achieved in the field of radiomics along with the development of artificial intelligence In recent years， PET metabolic radiomics has been gradually investigated Profound advancement has been accomplished in the application of PET metabolic radiomics to the nonsmall cell lung cancer， head and neck cancer， esophageal cancer， pancreatic cancer， cervical cancer， lymphoma and sarcoma， etc However， many problems remain to be resolved In this article， the profile， methodological research， preliminary clinical application and existing problems of PET metabolic radiomics were reviewed to further promote relevant research of PET metabolic radiomics

【Key words】PET/CT； Metabolism； Radiomics

影像組學(xué)應(yīng)用的主要目的是應(yīng)用計算機學(xué)習(xí)技術(shù)建立臨床模型，輔助醫(yī)師進行影像診斷及預(yù)測疾病預(yù)后[12]。早在九十年代，圖像紋理分析就廣泛應(yīng)用MR和CT圖像分析，圖像紋理分析是指通過一定的圖像處理技術(shù)提取出許多肉眼觀察不到的圖像紋理定量或定性描述特征參數(shù)的處理過程，然后經(jīng)過計算機對特征進行統(tǒng)計或建模等智能分析輔助影像分析[3]。近幾年影像組學(xué)人工智能分析發(fā)展非常迅速，已報道部分試驗軟件應(yīng)用于CT肺結(jié)節(jié)識別和診斷方面獲得比較滿意結(jié)果，如某公司研發(fā)的人工智能醫(yī)學(xué)影像輔助診斷系統(tǒng)，通過學(xué)習(xí)68萬張肺部CT影像資料，初步對肺結(jié)節(jié)測試，診斷準確率高達94%以上[4]。也有公司把這種AI自動識別技術(shù)植入CT等影像設(shè)備后臺工作站，通過大量影像數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，可自動識別和標識肺內(nèi)病灶，輔助影像醫(yī)師日常讀片工作，提高工作效率，減少漏診率[23]。

一、研究概況

惡性腫瘤由于腫瘤細胞異常增殖，需要增加葡萄糖攝取和糖酵解而維持細胞能量供應(yīng)，這種比形態(tài)改變更早的代謝異常，在糖代謝顯像圖像上表現(xiàn)為不同腫瘤細胞代謝變化的異質(zhì)性，所以，在理論上脫氧葡萄糖（FDG）PET代謝顯像能夠早期、定量反映這種代謝異質(zhì)性特征[56]。隨著像素強度數(shù)學(xué)計算處理和分析技術(shù)，包括圖像紋理分析、因子分析、小波轉(zhuǎn)換處理等方法的應(yīng)用，學(xué)者們借鑒放射影像組學(xué)分析方法，也從PET代謝圖像中可獲得反映圖像代謝異質(zhì)性的大量指標[57]。PET代謝影像是基于假定細胞代謝、增殖等生物改變的基礎(chǔ)，能夠從細胞代謝水平反應(yīng)腫瘤病灶的異質(zhì)性改變，與病灶常規(guī)的標準攝取值（SUV）或體積代謝率等定量指標比較，代謝圖像紋理指標能更好地體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性特征。2009年EI Naga團隊首次報道對頭頸腫瘤及宮頸癌PET圖像進行紋理分析，結(jié)果顯示紋理指標能夠很好地預(yù)測腫瘤的治療效果[6]。但是，由于受制于當時PET圖像的空間分辨率和信噪比的限制，后續(xù)的代謝紋理研究報道并不多。其次，由于PET圖像在重建過程中一般會對圖像進行平滑濾波處理，也使得圖像像素間的差異縮小而減少代謝紋理指標的差異[1，8]。

然而，隨著PET/CT硬件的改善，尤其是飛行時間技術(shù)等圖像處理技術(shù)的改進，使得PET顯像靈敏度、空間分辨率得以提高，可以獲得更高空間分辨率PET代謝圖像，應(yīng)用紋理分析PET代謝圖像可獲得滿意的臨床預(yù)測價值，因此近幾年核醫(yī)學(xué)影像組學(xué)研究的報道迅速增多[5，8]。到目前為止，已有幾百篇有關(guān)PET代謝影像組學(xué)的研究報道，其中大多研究主要是應(yīng)用氟18標記FDG為顯像劑的糖代謝顯像紋理分析，研究主要集中在分析PET圖像代謝分布特征，并結(jié)合CT圖像密度特征，分析疾病的特征，應(yīng)用于識別和鑒別疾病、評估疾病治療效果、預(yù)測疾病預(yù)后等方面[1，910]。代謝圖像數(shù)據(jù)的提取和方法學(xué)研究、代謝圖像紋理分析與常規(guī)定量指標SUV比較分析的報道較多，在診斷、療效評價和預(yù)后判斷的應(yīng)用價值分析報道相對較少。

二、圖像分析方法

影像組學(xué)圖像分析方法主要有兩大類[5，9]。一類是人工或半自動對圖像特征及紋理數(shù)據(jù)提取，然后進行數(shù)據(jù)建模分析及應(yīng)用。另一類主要是利用計算機算法自動識別病灶，應(yīng)用圖像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)智能分析和判斷病灶性質(zhì)，該類方法的成功應(yīng)用是對CT肺部結(jié)節(jié)的自動提取和判斷分析。然而核醫(yī)學(xué)代謝圖像的邊界識別沒有CT等解剖影像顯示的病灶邊界清晰，不管是采取閾值法還是復(fù)雜邊界算法，PET顯示的腫瘤代謝邊界與實際腫瘤邊界總是存在差別，使得代謝體積與解剖體積的相關(guān)性變異較大，導(dǎo)致紋理指標中的許多體積相關(guān)指標存在一定波動，在許多紋理分析建模過程中導(dǎo)致這類與形態(tài)相關(guān)指標大量被剔除。

近期Hsu等[11]應(yīng)用SUV閾值法對淋巴瘤患者，成功對高攝取淋巴結(jié)以及高攝取腦、心、腎、膀胱等器官實現(xiàn)自動提取分割。但這僅僅是初步研究，還存在許多問題需要解決，由于PET圖像邊界的不確定性和算法復(fù)雜性，仍在不斷摸索研究中，目前沒有自動提取PET圖像病灶的成熟算法及臨床應(yīng)用軟件。這些研究報道中PET影像組學(xué)圖像分析的研究大多是用第一類人工或半自動的影像組學(xué)圖像智能分析方法。通過手工勾畫病灶ROI進行圖像分割，然后借用放射結(jié)構(gòu)圖像的紋理分析算法及其相關(guān)軟件，提取病灶PET圖像的各種紋理指標，進行建模分析[5，9，12]。

在紋理分析方法學(xué)的改進方面的研究，初期是直接把PET圖像轉(zhuǎn)換為灰度圖像直接應(yīng)用放射影像組學(xué)紋理分析方法處理，后來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)PET圖像灰度值受到顯像劑劑量的影響較大，需要通過給藥劑量校正，即應(yīng)用PET代謝圖像的標準攝取值對像素值進行校正可降低其影響[5，1314]。研究報道顯示這種校正后的代謝圖像紋理特征提取的重復(fù)性可獲得滿意結(jié)果[14]。但是，由于PET代謝空間分辨率的限制，同時不同設(shè)備間的分辨率存在差異，甚至不同設(shè)備的采集矩陣大小也存在差異，這些因素都導(dǎo)致病灶體積紋理相關(guān)指標在多中心研究提供的資料可能出現(xiàn)不一致。

其次，PET圖像重建方法的不一致也可導(dǎo)致圖像紋理指標的變異。PET代謝圖像需要進行諸多因素的歸一化計算處理才可能獲得相當穩(wěn)定的紋理指標。由于PET圖像紋理分析前，需要經(jīng)過復(fù)雜的預(yù)處理，包括數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換，如果許多因素沒有歸一化預(yù)處理，可導(dǎo)致許多有價值的紋理指標在建模數(shù)學(xué)分析中被剔除，使得建模的結(jié)果出現(xiàn)差異，甚至有相反結(jié)果的報道。所以，PET圖像紋理分析的方法學(xué)的統(tǒng)一非常重要[1，8]。

目前可查詢到許多PET圖像紋理分析的方法學(xué)及其重復(fù)性研究的報道，實際上這些研究有相當一部分所應(yīng)用紋理分析方法及軟件不同，研究結(jié)果顯示較多的紋理指標的重復(fù)性并不是很理想，由于許多紋理指標受到圖像的切割方法、重建前平滑處理、部分體積效應(yīng)等諸多因素變化而發(fā)生改變。有學(xué)者對比分析呼吸運動對肺部病灶PET圖像紋理分析的影響，發(fā)現(xiàn)非呼吸門控PET顯像對肺病灶代謝圖像紋理特征影響較大，尤其是對肺下葉病灶影響更大[910]。各種干擾因素不僅影響圖像紋理特征計算結(jié)果，也影響病灶體積校正對紋理結(jié)果的影響。因為在紋理分析過程中，許多紋理指標的計算與病灶的絕對體積及病灶內(nèi)像素數(shù)量有關(guān)，例如，兩個不同大小矩陣的紋理指標熵是不同的，大矩陣病灶內(nèi)涉及計算的像素更多，可獲得更多異質(zhì)性指標[15]。病灶越小，提取有價值的像素之間差異（異質(zhì)性）的指標越少。如果病灶體積太小，PET圖像的異質(zhì)性指標出現(xiàn)變異增大，所以PET圖像紋理分析中的病灶大小具有一定要求，各種報道對病灶體積要求結(jié)果不一致，可能由于不同PET設(shè)備的分辨率不同所致差異。

在紋理分析過程中，圖像像素矩陣內(nèi)灰度差異相關(guān)指標受病灶邊界及體積影響相對較小，而受體積相關(guān)指標影響較大[1，10]。由于PET紋理分析受干擾因素較多，目前PET影像組學(xué)仍處于探索性研究階段，未來需要進一步對PET紋理分析方法進行規(guī)范化和標準化，這樣獲得的數(shù)據(jù)及分析結(jié)果才有可比性，建立的數(shù)學(xué)模型才可獲得滿意的臨床價值[1，9]。

三、數(shù)學(xué)建模方法

對圖像紋理提取的數(shù)據(jù)，進行影像數(shù)據(jù)庫建設(shè)，根據(jù)設(shè)計目標和已知數(shù)據(jù)對應(yīng)組別進行數(shù)據(jù)分類分組，并且不斷補充數(shù)據(jù)，使之達到一定規(guī)模后對數(shù)據(jù)進行分析，確定數(shù)據(jù)建模方案后，應(yīng)用數(shù)據(jù)庫中80%數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)建模運算，建立圖像紋理數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型。建模后應(yīng)用數(shù)據(jù)庫中另外20%數(shù)據(jù)對數(shù)學(xué)模型進行驗證。如果驗證結(jié)果不滿意（驗證準確率低于80%）則需調(diào)整模型方案，或者補充數(shù)據(jù)，直到基本滿意為止。

數(shù)據(jù)建模方法具有很多，常見的有線性回歸法、LASSO回歸方法、決策樹、支持向量、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)運算等[4，7，13]。目前可供研究的軟件包主要是Glmnet包、adaboost包等分類包，也有Matlab版、R語言版及Python版，在上述編程語言環(huán)境調(diào)用Glmnet包的算法，可完成線性回歸、邏輯回歸、多元回歸 等數(shù)學(xué)模型的建模。

目前報道的代謝圖像數(shù)據(jù)分析大多數(shù)是采用LASSO分析建模，對于多中心獲取的大數(shù)據(jù)，采用常規(guī)的半人工數(shù)據(jù)分析費時費力，也容易出錯，需要對大量樣本數(shù)據(jù)進行人工智能數(shù)據(jù)管理。今后應(yīng)用人工智能機器學(xué)習(xí)平臺對影像數(shù)據(jù)進行建模處理分析，才能獲得較可靠的預(yù)測模型應(yīng)用于臨床輔助診斷或預(yù)測療效。

四、臨床初步應(yīng)用價值

在PET/CT紋理分析的應(yīng)用方面，可查詢到PET代謝影像組學(xué)研究報道主要集中在非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道癌、胰腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及肉瘤等方面應(yīng)用[9，11，13]。近期，也有幾篇在神經(jīng)變性疾病及多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像的紋理分析報道。在紋理分析的代謝顯像類型方面，大多為病灶FDG糖代謝分析，也有幾篇應(yīng)用氟18標記的增殖顯像劑FLT、乏氧顯像劑FMISO與FAZA，以及個別神經(jīng)疾病顯像劑進行的PET顯像紋理分析報道[8，1011]。

在紋理指標的數(shù)據(jù)分析方面，早期是以統(tǒng)計學(xué)分析為主，近期有一些學(xué)者應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或支持向量等機器學(xué)習(xí)方法進行分析，但大多數(shù)是應(yīng)用LASSO方法進行建模分析，研究結(jié)果顯示PET圖像紋理分析建立的各種模型在疾病的診斷、治療反應(yīng)評估、遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測等方面具有較好價值，但在不同癌癥建立的模型差異較大，甚至有相反結(jié)論[1，9]。一些研究顯示，利用PET圖像結(jié)合CT放射圖像，或與MRI圖像結(jié)合進行多模態(tài)紋理指標建模分析，結(jié)果均提示PET/CT代謝與結(jié)構(gòu)圖像紋理特征綜合分析，在疾病鑒別診斷及預(yù)后判斷均優(yōu)于傳統(tǒng)的PET定量分析，根據(jù)PET圖像紋理指標建模分析，可以區(qū)分腫瘤不同病理類型，在腫瘤良惡性鑒別方面優(yōu)于SUVmax等常規(guī)定量指標。PET代謝圖像紋理分析在治療效果評價及預(yù)后評價方面，多項研究顯示紋理指標在預(yù)測腫瘤的治療效果、生存期方面具有更好價值，也明顯優(yōu)于常規(guī)PET圖像定量指標的預(yù)測價值[7，1011，15]。此外，有些學(xué)者聯(lián)合 PET影像紋理與基因?qū)W檢測數(shù)據(jù)建立預(yù)測數(shù)學(xué)模型，可以更準確地預(yù)測腫瘤的治療效果及復(fù)發(fā)風(fēng)險[10，15]。

雖然大量研究報道顯示出較好的預(yù)測結(jié)果，但是必須提醒的是，這些小樣本建立的紋理定量分析模型并不能應(yīng)用于其他設(shè)備的同類顯像圖像或?qū)嶋H臨床工作中的輔助預(yù)測。這是由于影像組學(xué)的模型建立均需要大量樣本進行訓(xùn)練才可獲得相當穩(wěn)定的數(shù)學(xué)模型，與放射影像組學(xué)研究比較，核醫(yī)學(xué)影像組學(xué)的研究大多病例數(shù)有限，早期核醫(yī)學(xué)影像組學(xué)研究的病例數(shù)大多為20～70例的小樣本，集中在影像組學(xué)方法學(xué)的研究。

近期有一些80～200例的病例研究報道，例如100例左右的食道癌、鼻咽癌、胰腺癌等PET紋理研究，200例左右的非小細胞肺癌的紋理分析等報道，仍沒有檢索到大樣本的PET影像組學(xué)研究報道[1，9]。由于小樣本差異及體積閾值等分析條件不一致，有些紋理分析報道結(jié)果出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果，例如近期一項171例乳腺癌PET紋理分析結(jié)果，就與先前一項小樣本乳腺癌PET紋理研究的結(jié)果出現(xiàn)矛盾[15]。目前各種通過LASSO方法建立的模型雖然報道結(jié)論具有顯著價值，但由于樣本量不大，這些模型仍不足以精確到適應(yīng)于臨床實際應(yīng)用。核醫(yī)學(xué)影像組學(xué)研究今后需要建立核醫(yī)學(xué)影像DICOM數(shù)據(jù)，通過多中心研究，獲取足夠紋理分析的樣本，進行數(shù)據(jù)的歸一化處理后對大樣本數(shù)據(jù)建模分析[1，16]。

五、PET影像組學(xué)的挑戰(zhàn)

PET影像組學(xué)分析相對于放射影像組學(xué)發(fā)展滯后較多，其發(fā)展受限的可能原因包括如下情況[1，8，13]。

（1）腫瘤的病理生理代謝變化與腫瘤糖代謝異質(zhì)性特征的關(guān)聯(lián)性及其規(guī)律還不十分清楚，不同腫瘤的代謝異質(zhì)性變化與腫瘤預(yù)后的關(guān)系也可能不一致，使得代謝紋理指標預(yù)測腫瘤的治療效果及預(yù)后的結(jié)果存在差異。

（2）與CT或MRI圖像比較，PET圖像的空間分辨率相對低一些，那些PET不能夠分辨的小腫瘤，就無法獲取病灶代謝圖像的異質(zhì)性差異。

（3）目前關(guān)于PET顯像在腫瘤病灶的紋理分析，大多是局限于腫瘤原發(fā)灶的局部分析，但是，PET顯像是全身性顯像，除外局部病灶，還有全身多處區(qū)域可能存在轉(zhuǎn)移病灶需要分析，而同一腫瘤在人體不同部位病灶的異質(zhì)性本身就存在差異，這樣同一類腫瘤在不同人之間與在同一人不同位置的圖像異質(zhì)性差異，對紋理數(shù)據(jù)分析的建?？赡芤苍斐捎绊?。

（4）在許多PET紋理分析的報道中，收集的顯像數(shù)量均相當有限，即使多中心研究要獲得足量人工智能軟件訓(xùn)練數(shù)據(jù)需要相當長時間。目前大多數(shù)研究報道的病例數(shù)均很少，不能滿足人工智能分析的數(shù)學(xué)模型建立所需求的大樣本數(shù)。

（5）PET獲得的代謝圖像數(shù)據(jù)，干擾因素較多，例如不同設(shè)備靈敏度不一致使獲得圖像數(shù)據(jù)出現(xiàn)差異；不同設(shè)備的采集條件與重建方法存在差異；即使獲取數(shù)據(jù)的硬件及方法相同，人體細胞的代謝水平在不同生理時期也可出現(xiàn)差異。

（6）PET顯像的代謝病灶的自動識別算法比CT影像病灶的識別更復(fù)雜，使得軟件研發(fā)進度緩慢。

PET影像組學(xué)發(fā)展需解決的主要問題包括： ①需要統(tǒng)一PET的采集條件，尤其是采集的圖像矩陣大小，矩陣是圖像分割計算的基本單元，不同設(shè)備采集圖像矩陣不同，使不同設(shè)備顯像的圖像不能合并資料進行紋理分析。②需要制定操作指南，統(tǒng)一PET圖像處理標準，尤其是重建算法及重建前預(yù)處理方法的標準需要統(tǒng)一，否則轉(zhuǎn)換的圖像紋理存在差異。③代謝圖像的紋理計算方法較多，需要建立可重復(fù)的統(tǒng)一紋理指標計算方法。④建立多中心研究數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一標準收集PET代謝顯像的數(shù)據(jù)，同時收集大量相關(guān)臨床詢證數(shù)據(jù)，這樣就可能獲得大樣本影像組學(xué)資料，才可以對PET代謝圖像進行人工智能自動機器學(xué)習(xí)和深度分析，機器學(xué)習(xí)方法可以避免目前半人工圖像紋理分析方法中勾畫病灶存在的人為因素偏差，智能機器學(xué)習(xí)可獲得更穩(wěn)定的代謝圖像異質(zhì)性數(shù)據(jù)。

相信隨著PET代謝圖像病灶識別算法的完善、圖像數(shù)據(jù)不斷積累，將來會有更成熟的PET代謝影像組學(xué)人工智能分析方法及軟件出爐，對提高PET的診斷效率、診斷準確性及臨床預(yù)測價值等方面均具有很好價值。也許在未來的PET臨床工作中，我們就可以直接在PET/CT后臺工作站上重建好PET代謝圖像，調(diào)用影像組學(xué)分析軟件，自動識別異常代謝病灶獲取圖像紋理指標，調(diào)用各種疾病的預(yù)測數(shù)學(xué)模型，預(yù)測病灶的性質(zhì)及臨床價值。

六、小結(jié)

PET在腫瘤的診療中發(fā)揮著重要作用，圖像的定量分析，過去主要是采用一些SUV等半定量指標，其臨床應(yīng)用價值有限[12]。近年來有關(guān)腫瘤PET圖像紋理分析研究迅速增加，影像紋理分析可以獲取人類肉眼觀察不到的更細致的影像紋理異質(zhì)性信息，可更準確地識別和判斷病灶性質(zhì)，在預(yù)后評估具有更廣泛潛力。從PET代謝紋理分析在各種腫瘤的初步應(yīng)用報道結(jié)果分析，在各種腫瘤病灶的鑒別診斷、疾病預(yù)后判斷等方面，PET圖像紋理數(shù)據(jù)參數(shù)遠優(yōu)于過去常用的PET定量數(shù)據(jù)分析方法[1，9，16]。但是大多數(shù)研究為小樣本的研究結(jié)果，建立的預(yù)測模型仍不能應(yīng)用于臨床實際工作，PET影像紋理分析仍存在許多干擾因素，具有許多問題需要解決，雖然從大量研究文獻報道結(jié)果可以看到PET圖像紋理分析具有許多優(yōu)勢，獲得了預(yù)期的結(jié)果，但真正進入臨床實際工作應(yīng)用，仍需進一步擴大樣本進行深入研究[7，11]。

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