張賢政，邰 宇，張玲玲，魏 偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽省高?？寡酌庖咚幬飬f(xié)同創(chuàng)新中心，安徽省高?？寡酌庖咚幬飫?chuàng)新團(tuán)隊(duì)，安徽 合肥 230032)

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)藥物主要包括疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)、非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、生物制劑等。DMARDs是阻止RA病程和預(yù)防并發(fā)癥的一線藥物，NSAIDs能夠較好控制RA癥狀，生物制劑治療RA顯示遠(yuǎn)期療效和潛在前景，但是這些藥物療效和不良反應(yīng)在RA患者中存在個(gè)體差異[1]。編碼藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)的基因存在多態(tài)性，而影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，是引起個(gè)體間藥物療效和不良反應(yīng)差異的重要機(jī)制[2]。本文綜述了基因多態(tài)性對(duì)治療RA藥物療效和不良反應(yīng)的影響。

1 基因多態(tài)性對(duì)DMARDs療效和不良反應(yīng)的影響

DMARDs被廣泛用于RA臨床治療，然而40%～60%的RA患者對(duì)DMARDs應(yīng)答沒(méi)有達(dá)到滿意效果，并且約15%～30%患者伴有不良反應(yīng)[1]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶等基因多態(tài)性影響DMARDs的療效和毒副作用。

1.1葉酸途徑中酶的基因多態(tài)性影響甲氨蝶呤敏感性和不良反應(yīng)甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)是目前臨床廣泛使用的DMARDs。MTX直接抑制葉酸途徑中的酶，包括二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)、胸苷酸合酶(thymidylate synthase, TYMS)和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase, AICAR)[3]， 進(jìn)而抑制嘌呤、嘧啶合成和DNA修復(fù)，影響細(xì)胞內(nèi)葉酸和腺苷代謝，見(jiàn)Fig 1。編碼DHFR、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)、葉酸還原載體1(reduced folate carrier 1, RFC1)、ATP結(jié)合蛋白(ATP-binding cassette, ABC)、TYMS等基因多態(tài)性與MTX應(yīng)答相關(guān)[4]。

Fig 1 Cellular pathway of methotrexate

Methotrexate (MTX), a folate analog, is a competitive inhibitor of the enzyme DHFR. Inside the cell, MTX is polyglutamated by the enzyme FPGS. Polyglutamation can be reversed by the enzyme GGH. MTX-PG has several important functions. It retains MTX within the cell and inhibits DHFR, which reduces DHF to THF. MTX-PG also inhibits TYMS, which converts deoxyuridylate to deoxythymidylate in the de-novo pyrimidine biosynthetic pathway.

Tab 1 Polymorphism in genes coding drug-metabolizing enzymes, drug transporters and drug targets in RA

DHFR基因位于5號(hào)染色體上(5q11.2-q13.2)，可被MTX直接抑制。低水平DHFR基因擴(kuò)增或突變可能參與MTX抵抗。DHFR3個(gè)基因多態(tài)性rs12517451、rs10072026、rs1643657與MTX不良反應(yīng)相關(guān)。DHFR增強(qiáng)子基因多態(tài)性63/91影響MTX的不良反應(yīng)。對(duì)243名RA患者基因多態(tài)性分型，并評(píng)價(jià)對(duì)MTX治療應(yīng)答和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)第63位等位基因9 bp缺失，第91位1個(gè)重復(fù)基序多態(tài)性對(duì)MTX毒性有保護(hù)作用[5]。

MTHFR基因位于1號(hào)染色體上(1p36.3)，在還原葉酸的再生中非常重要，可被MTX間接抑制。MTHFR基因變異可影響MTX敏感性及毒性。MTHFR的活性和MTX代謝受677 C/T和1298 A/C的影響。677 C/T(rs1801133)多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致不耐熱MTHFR產(chǎn)生，降低酶的活性，而增加胃腸不良反應(yīng)、肝臟毒性。因此MTHFR C677T可預(yù)測(cè)發(fā)生MTX毒性易感性。677T等位基因患者中MTX不良反應(yīng)發(fā)生率較高。MTX的毒性可導(dǎo)致10%～30%RA病人終止MTX治療[6]。Caliz等[7]通過(guò)468例RA病人證明了677 C/T多態(tài)性與MTX毒性也是相關(guān)的。另外，MTHFR C677T多態(tài)性RA患者補(bǔ)充葉酸會(huì)增加MTX毒性的危險(xiǎn)性。A1298C的C等位基因患者不能使用高劑量(> 6 mg/周)超過(guò)1年的MTX治療時(shí)間(Tab 1)[8]。

RFC1基因位于21號(hào)染色體上(21q22.3)，其基因多態(tài)性影響MTX的轉(zhuǎn)運(yùn)[9]。RFC1 G80A 多態(tài)性與MTX 攝取有關(guān)，并且RFC1啟動(dòng)子區(qū)61 bp重復(fù)序列多態(tài)性增加了RFC1轉(zhuǎn)錄活性。在RA患者中，G80A單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與對(duì)MTX良好應(yīng)答呈正相關(guān)，RFC 80A突變體與MTX良好應(yīng)答及較長(zhǎng)疾病緩解期相關(guān)聯(lián)，提示RFC 80A突變體是增加MTX療效的標(biāo)志物(Tab 1)。RFC3的SNP位點(diǎn)-43T/C可減少RFC1的表達(dá)，并改變MTX攝取，進(jìn)而影響MTX毒性和療效?？扇苄暂d體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(solute carrier，SLCs)也參與MTX攝取和清除，SLC19A1 rs7499、SLC46A1 rs2239907、SLCO1B1 rs4149056似乎與增加MTX毒性的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。SLC19A1單倍體rs7499、rs1051266、rs2838956有助于預(yù)測(cè)發(fā)生MTX毒性的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

P-糖蛋白是由7號(hào)染色體(7q21.1)上的ABCB1基因編碼。MTX流出細(xì)胞由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族有多個(gè)亞型，可影響患者對(duì)MTX的應(yīng)答。攜帶ABCB1基因外顯子3435(C>T)T等位基因，對(duì)MTX具有更好應(yīng)答，與癥狀緩解和不良事件發(fā)生率呈明顯正相關(guān)。3435C/C和3435C/T基因型人群與3435T/T基因型人群相比，患RA風(fēng)險(xiǎn)更高(Tab 1)。除了3435 C/T ABCB1多態(tài)性外，2677 GA/T基因型也與藥物不良反應(yīng)和療效相關(guān)[10]。

TMYS基因位于18號(hào)染色體(18p11.32)，有兩個(gè)基因多態(tài)性，并影響患者對(duì)MTX應(yīng)答。TYMS基因的5′-非翻譯區(qū)中存在28 bp多態(tài)性串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)元件數(shù)目越高，mRNA表達(dá)和酶活性越高，MTX療效越低(Tab 1)。另一TYMS多態(tài)性是3′-UTR核苷酸1494處的6 bp TTAAAG缺失。這種缺失降低TYMS mRNA穩(wěn)定性和表達(dá)，而增加MTX療效[11]。

1.2NAT2基因多態(tài)性對(duì)于預(yù)測(cè)柳氮磺胺吡啶不良反應(yīng)具有重要意義柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP)是另一種治療RA的DMARDs。SASP可抑制炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α及葉酸依賴性酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能受損，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡。SASP及其代謝產(chǎn)物磺胺吡啶血漿水平受編碼N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(N-acetyl transferase 2, NAT2)和ABC蛋白G2(ABC protein G2, ABCG2)基因多態(tài)性影響[5]。Wiese等[12]發(fā)現(xiàn)，編碼NAT2和ABCG2的基因變異與SASP應(yīng)答和不良反應(yīng)相關(guān)。229例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)受到NAT2基因型影響，141名病情緩解患者與ABCG2基因型相關(guān)。

NAT2基因位于8號(hào)染色體上(8P22)，其基因多態(tài)性影響乙?；俣?。與快速乙酰化相比，慢乙?；菀桩a(chǎn)生SASP毒性，NAT2變異型與高濃度毒性SASP中間產(chǎn)物明顯相關(guān)。粒白細(xì)胞缺乏癥病人中慢乙?；壤黠@升高(Tab 1)。在慢乙酰化基因型群體中，SASP和乙?；奏さ谋碛^消除半衰期延長(zhǎng)。SASP的峰濃度(Cmax)和藥時(shí)曲線下面積( area under curve, AUC)值較高，而乙酰基嘧啶的平均峰濃度值較低。344位T突變?yōu)镃對(duì)于慢乙?；∪说拿富盍τ绊懽畲?，590位G突變?yōu)锳次之，857位G突變?yōu)锳對(duì)酶的活性影響最小[13]。野生型NAT2*4等位基因編碼快速乙?；癄顟B(tài)。NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C、NAT2*6和NAT2*7是編碼慢乙?；癄顟B(tài)的最常見(jiàn)突變體[14]。慢乙?；∪吮瓤煲阴；∪烁菀装l(fā)生不良反應(yīng)。NAT2多態(tài)性對(duì)于預(yù)測(cè)SASP毒性風(fēng)險(xiǎn)非常重要。因此，在SASP給藥前，分析NAT2基因型是避免SASP毒性的有效手段。

1.3硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變?cè)黾恿蜻蜞堰实亩拘粤蜻蜞堰适?-巰基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)的前體藥，必須通過(guò)嘌呤合成途徑轉(zhuǎn)化為活性硫嘌呤核苷酸，才發(fā)揮細(xì)胞毒作用。6-MP通過(guò)次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為6-硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸。另一種代謝途徑是通過(guò)硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)使6-MP失活。當(dāng)TPMT缺陷時(shí)，具有細(xì)胞毒性硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸累積，毒性增加[15]。TPMT基因有3個(gè)基因突變體：TPMT*2(G238C)、TPMT*3A(G460A和A719G)、TPMT*3C(A719G)，并決定酶的活性。90%人群有高的TPMT酶活性， 10%人群有中等酶活性，僅0.2%～0.3%人群有低的酶活性(Tab 1)[16]。對(duì)于低TPMT活性患者，常規(guī)劑量的硫唑嘌呤可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性。因此，TPMT基因分型有助于預(yù)測(cè)硫唑嘌呤毒性。

1.4嘧啶合成關(guān)鍵酶和細(xì)胞色素P450酶多態(tài)性與來(lái)氟米特藥物相互作用和毒性相關(guān)來(lái)氟米特(leflunomide, LEF)是治療RA的新型DMARDs。體內(nèi)LEF被轉(zhuǎn)化成活性代謝物A771726[2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基] -2-丁烯酰胺]。LEF的主要靶分子二氫葉酸脫氫酶(dihydrogen orotic acid dehydrogenase, DHODH)，抑制嘧啶核糖核苷酸的合成并導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖減少。O′Doherty等[17]報(bào)道攜帶DHODH單倍型與低的LEF應(yīng)答相關(guān)。表明該單倍型連鎖不平衡變異可能降低了LEF療效。

細(xì)胞色素P450(cytochromes P450，CYP450s)CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4在LEF轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物A771726中起重要作用。CYP1A2多態(tài)性影響LEF毒性。CYP1A2*1F CC基因型患者與CYP1A2*1F A等位基因攜帶者相比，LEF誘導(dǎo)的毒性風(fēng)險(xiǎn)高9.7倍。CYP1A2基因163位C突變?yōu)锳(rs762551)與更高的酶誘導(dǎo)性相關(guān)[18]。CYP2C19表型與因LEF毒性而致LEF停用相關(guān)。CYP2C19存在兩個(gè)有缺陷的等位基因(CYP2C19*2, rs4244285 和CYP2C19*3,rs4986893)，而導(dǎo)致酶的活性消失。CYP2C19*17等位基因(rs12248560)導(dǎo)致酶的活性增加。LEF代謝酶的遺傳變異也影響LEF代謝產(chǎn)物濃度，并與治療應(yīng)答相關(guān)。與非攜帶者相比，CYP2C19*2等位基因攜帶者A771726的清除率高71%。A771726平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度與治療應(yīng)答相關(guān)，血漿A771726濃度更高的患者，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)水平降低幅度更大。雖然CYP2C9不是LEF主要代謝酶，但CYP2C9*3純合患者存在LEF藥物相互作用和毒性的病例(Tab 1)，如發(fā)生LEF誘導(dǎo)的嚴(yán)重肝炎[19]。

1.5MTHFR基因多態(tài)性影響羥基氯喹的毒副作用羥基氯喹因其價(jià)格低廉和長(zhǎng)期的使用經(jīng)驗(yàn)而在臨床仍廣泛使用。然而，在一些患者中具有毒性作用，限制了其使用范圍。羥基氯喹緩解RA患者的癥狀與攜帶MTHFR677T和1298C等位基因相關(guān)，C677C>T和A1298A>C MTHFR等位基因是與緩解頻率增加相關(guān)的獨(dú)立因素，表明降低MTHFR的活性可能會(huì)有更好的治療效果。分析677C>T和1298A>C MTHFR多態(tài)性可能是預(yù)測(cè)RA患者羥基氯喹治療效果的有效手段[7]。

1.6RA病理機(jī)制中細(xì)胞因子基因多態(tài)性影響DMARDs藥物療效和不良反應(yīng)IL-17和 IL-6等炎癥細(xì)胞因子在RA發(fā)病中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，而且靶向IL-17和 IL-6治療RA也成為研究熱點(diǎn)。RA患者存在IL-17A多態(tài)性，且與疾病嚴(yán)重程度和DMARDs療效有關(guān)。IL-17多態(tài)性rs2275913與RA疾病嚴(yán)重度密切關(guān)聯(lián)，需要更多的DMARDs控制疾病。RA患者與健康對(duì)照間IL-17 rs2275913 單核苷酸多態(tài)性有明顯差異。與IL-17 rs2275913陰性RA患者相比，IL-17 rs2275913陽(yáng)性的RA患者，需要3種DMARDs控制病情。另外，rs2275913的出現(xiàn)也許提示發(fā)生RA的危險(xiǎn)性[20]。IL-6基因多態(tài)性也與RA患者M(jìn)TX和來(lái)氟米特治療應(yīng)答有關(guān)。墨西哥人中，IL-6-174G/G基因型具有更高的LEF治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2 CYP450酶基因多態(tài)性影響NSAIDs療效和不良反應(yīng)

NSAIDs通過(guò)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)抑制花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素，發(fā)揮抗炎作用。目前，臨床上常用的NSAIDs主要包括塞來(lái)昔布、布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、萘普生等。細(xì)胞色素CYP2C多態(tài)性與NSAIDs療效和不良反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)[22]。CYP2C8*3和CYP2C9*2*3突變體對(duì)布洛芬和雙氯芬酸藥代動(dòng)力學(xué)影響大。與野生型攜帶者相比，CYP2C8*3*3和CYP2C8*1*3攜帶者右旋(R)-布洛芬半衰期明顯延長(zhǎng)。CYP2C8*3純合子中，R-和S-布洛芬清除率幾乎是野生型純合子清除率的九分之一。與野生型攜帶者相比，CYP2C8*3和CYP2C8*4攜帶者具有較高的雙氯芬酸/ 5-羥基-雙氯芬酸濃度比。在安全性方面，CYP2C8*3攜帶者不良反應(yīng)較少，十二指腸出血與攜帶CYP2C9*3強(qiáng)烈相關(guān)。布洛芬血漿濃度受CYP2C9基因型影響。CYP 2C9*2、CYP 2C9*3、CYP2C8*3突變體攜帶者比其他基因型顯示較低的布洛芬代謝[22]。

美洛昔康是針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)和RA的NSAIDs， 然而不良反應(yīng)較多。不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能隨著藥物使用的持續(xù)時(shí)間而增加。CYP2C9在美洛昔康代謝中起重要作用，可能是臨床相關(guān)的不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素。攜帶CYP2C9*3/*3基因型患者顯示底物特異性降低。CYP2C9*1/*13基因型與美洛昔康代謝減少和藥效學(xué)增加有關(guān)。與CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3個(gè)體相比，CYP2C9*3/*3個(gè)體美洛昔康清除率明顯降低。表明CYP2C9*3/*3個(gè)體因抑制COX-1而發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高[23]。

塞來(lái)昔布是治療RA和OA的COX-2選擇性抑制劑，主要由肝臟CYP2C9酶代謝。CYP2C9*3/*3受試者與CYP2C9*1/*1和 CYP2C9*1/*3、*1/*13受試者相比，塞來(lái)昔布AUC、半衰期、口服清除率明顯升高。CYP2C9*3和CYP2C9*13等位基因明顯影響塞來(lái)昔布的血漿濃度[24]。塞來(lái)昔布在兒童體內(nèi)代謝顯示，CYP2C9*3純合子患兒的塞來(lái)昔布AUC是CYP2C9*1/*1或*1/*2基因型的8-9倍。成人中CYP2C9*3/*3個(gè)體塞來(lái)昔布AUC是CYP2C9*1/*3或*1/*1個(gè)體的7倍[20]。因此，對(duì)于減少塞來(lái)昔布副作用，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)塞來(lái)昔布藥物標(biāo)簽說(shuō)明：“基于基因型或曾懷疑CYP2C9其他底物是不良代謝者的患者應(yīng)慎用塞來(lái)昔布，不良代謝者(即CYP2C9*3/*3)中以最低推薦劑量的一半開(kāi)始治療”。

3 藥物靶點(diǎn)(細(xì)胞因子或受體)基因多態(tài)性影響生物制劑療效和不良反應(yīng)

炎性因子和免疫細(xì)胞在RA及紅斑狼瘡等自身免疫疾病炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過(guò)程中起著重要作用。隨著對(duì)炎癥過(guò)程的深入研究，促進(jìn)了以細(xì)胞因子或免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)生物制劑的研發(fā)，并廣泛用于臨床治療RA等自身免疫疾病。然而，并非所有患者均對(duì)生物制劑呈現(xiàn)出良好應(yīng)答，細(xì)胞因子或受體基因多態(tài)性影響生物制劑療效和不良反應(yīng)[25]。

3.1TNF-α啟動(dòng)子和受體基因多態(tài)性影響TNF-α拮抗劑的應(yīng)答在常規(guī)DMARDs治療失敗后，TNF-α拮抗劑是主要的治療選擇。TNF-α拮抗劑對(duì)一些RA患者顯示明顯療效。目前，臨床用于治療RA的3個(gè)TNF-α拮抗劑是依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗。然而，對(duì)TNF-α拮抗劑應(yīng)答存在個(gè)體差異，只有60%的病人顯示對(duì)TNF-α拮抗劑滿意應(yīng)答[25]。

TNF-α基因位于染色體6p21上，位于TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性與高水平TNF-α、RA遺傳易感性和對(duì)臨床治療應(yīng)答有關(guān)。其中，-38(rs361525)、-308(rs1800629)和-857(rs1799724)被廣泛研究。通過(guò)評(píng)價(jià)DAS28發(fā)現(xiàn)TNF基因區(qū)域中8個(gè)SNP與對(duì)依那西普應(yīng)答之間存在關(guān)聯(lián)。與TNF-308AA基因型相比，TNF-308GG基因型有更好應(yīng)答。TNF啟動(dòng)子區(qū)域中的-308G/A SNP影響對(duì)英夫利昔單抗應(yīng)答。G/G基因型患者對(duì)英夫利昔單抗表現(xiàn)出更好的應(yīng)答。推測(cè)TNF-308多態(tài)性通過(guò)影響循環(huán)TNF水平，影響對(duì)英夫利昔單抗的應(yīng)答[2]。

3.2Fcγ受體多態(tài)性影響TNF拮抗劑應(yīng)答Fcγ受體(Fcγ receptor, FCGR)在識(shí)別免疫復(fù)合物中起重要作用。阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗和依那西普可結(jié)合FCGR的IgG1 Fc部分。FCGR2A表達(dá)在單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板上，C蛋白酪氨酸磷酸酶受體(protein tyrosine phosphatase receptor type C,PTPRC)和FCGR2A多態(tài)性在RA發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。RA中，PTPRC rs10919563 A/G和FCGR2A R131H多態(tài)性影響TNF拮抗劑應(yīng)答。與PTPRC G等位基因患者相比，PTPRC rs10919563A等位基因患者對(duì)TNF阻滯劑應(yīng)答差。FCGR2A H等位基因患者與FCGR2A RR基因型相比，對(duì)阿達(dá)木單抗治療應(yīng)答差[26]。而FCGR3B多態(tài)性與阿達(dá)木單抗引起的超敏反應(yīng)有關(guān)。FCGR3B NA1/NA1、NA1/NA、NA2/NA2等位基因患者阿達(dá)木單抗治療出現(xiàn)超敏反應(yīng)發(fā)生率分別是75%、13%、13%。而且NA1/NA1是針對(duì)阿達(dá)木單抗超敏反應(yīng)的一個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素[27]。

3.3IL-6基因多態(tài)性影響RA患者對(duì)依那西普的應(yīng)答-174G/C IL-6基因多態(tài)性與IL-6水平相關(guān)，并影響RA患者對(duì)依那西普治療應(yīng)答。使用TaqMan等位基因鑒別技術(shù)對(duì)IL-6-174G/C(rs1800795)基因突變體進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)位于IL-6基因啟動(dòng)子的負(fù)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域的-174G/C多態(tài)性(rs1800795)影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。IL-6-174*C等位基因與增加的IL-6和CRP水平相關(guān)。-174G/C與依那西普治療應(yīng)答明顯關(guān)聯(lián)。與-174*C攜帶患者相比，-174*GG患者存在更高的應(yīng)答率，表明這種多態(tài)性可能是RA對(duì)依那西普應(yīng)答的遺傳標(biāo)記。77例急性RA患者接收依那西普治療后，分別在基線、治療6個(gè)月及12個(gè)月評(píng)價(jià)療效。治療后12個(gè)月，IL-6-174G/G基因型病人應(yīng)答率(DAS28改善>1.2)明顯增加(95.7%)，而G/C或 CC基因型病人應(yīng)答率分別是75.6%和44.4%。提示IL-6-174GG基因型病人對(duì)依那西普應(yīng)答優(yōu)于G/C或 CC基因型病人[28]。

3.4B細(xì)胞活化因子及Fc受體基因多態(tài)性影響患者對(duì)CD20單抗應(yīng)答RA中B細(xì)胞可以通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子和產(chǎn)生類風(fēng)濕因子(RF)，引發(fā)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。靶向B細(xì)胞耗竭為治療RA提供了可能策略。利妥昔單抗(rituximab)是靶向B細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體，可以有效治療RA。B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor, BAFF)是TNF配體超家族成員，在B細(xì)胞刺激和自身免疫細(xì)胞存活中起重要作用。BAFF的-871C> T多態(tài)性似乎影響RA患者對(duì)利妥昔單抗的應(yīng)答(Tab 1)。Ruyssen-Witrand等[29]開(kāi)展了一個(gè)開(kāi)放試驗(yàn)， 224例基因分型RA病人接收第一階段利妥昔單抗治療，根據(jù)BAFF-871C > T基因多態(tài)性，分析了EULAR(European League Against Rheumatism)應(yīng)答率。發(fā)現(xiàn)CC基因型患者對(duì)利妥昔單抗應(yīng)答率明顯高于TT基因型患者，分別為92%(CC基因型)和64%(TT基因型)。這些結(jié)果在RF陽(yáng)性的病人中進(jìn)一步得到證實(shí)。

Fc受體等位基因多態(tài)性對(duì)利妥昔單抗Fc片段有不同親和力，與FCGR3A 158 F等位基因患者相比，F(xiàn)CGR3A 158V等位基因患者對(duì)利妥昔單抗應(yīng)答更好[49-50]。利妥昔單抗在攜帶高親和力V等位基因患者中，減少外周B細(xì)胞更有效，表明FCGR3A V等位基因攜帶者對(duì)利妥昔單抗有更好的應(yīng)答潛力，而FCGR3A V/F多態(tài)性與對(duì)利妥昔單抗治療無(wú)應(yīng)答相關(guān)(Tab 1)。Ruyssenwitrand等[30]也評(píng)估了RA患者IIIA型Fcγ受體基因與RA患者利妥昔單抗治療應(yīng)答間的關(guān)聯(lián)，IIIA型Fcγ受體的158V/F基因多態(tài)性影響對(duì)利妥昔單抗的應(yīng)答。在111個(gè)病人中，有90人(81%)顯示應(yīng)答，其中30人(27%)有良好應(yīng)答。V等位基因攜帶與利妥昔單抗更高應(yīng)答率具有明顯獨(dú)立相關(guān)性。

4 總結(jié)與展望

藥物遺傳學(xué)及基因組學(xué)研究揭示了藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、細(xì)胞因子及其受體等的基因多態(tài)性。這些基因多態(tài)性影響了RA藥物的療效和不良反應(yīng)。研究基因多態(tài)性可以為RA患者個(gè)體化治療選擇合適藥物和劑量，減少不良反應(yīng)以及開(kāi)發(fā)新的治療藥物提供線索和依據(jù)。目前，大多數(shù)進(jìn)行的RA藥物遺傳學(xué)及基因組學(xué)研究樣本量不夠大，因此，還需要大規(guī)模的隨機(jī)前瞻性研究來(lái)有效地重復(fù)和驗(yàn)證已有的研究結(jié)論。臨床個(gè)體化治療，遵循量體裁衣原則，未來(lái)幾年RA藥物基因組學(xué)研究的主要目的之一是在目前藥物基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的基因多態(tài)性選擇合適的藥物，或者根據(jù)病人基因多態(tài)性特點(diǎn)研發(fā)靶點(diǎn)更精確的新藥。而使用先進(jìn)的技術(shù)、大樣本和高質(zhì)量的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)至關(guān)重要。