張娟利，商蘇杭，黨君亮，陳 晨，鄧永寧，屈秋民

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩及姿勢平衡障礙等運動癥狀是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要臨床表現(xiàn)，也是PD診斷的主要依據(jù)[1]。典型PD的診斷比較容易，但是有些PD患者臨床表現(xiàn)不典型，診斷存在一定困難，容易與特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)或非典型帕金森癥(atypical Parkinson disease, PD-plus)混淆[2]。非運動癥狀(non-motor symptom, NMS)是PD的常見表現(xiàn)，甚至可以發(fā)生于運動癥狀之前[3]。NMS雖然顯著影響PD患者的生活質(zhì)量[4]，但對于PD的鑒別診斷有一定意義。2011年，WU等[5]提出，NMS等可以作為PD臨床前期的生物標(biāo)志，尤其嗅覺減退、直立性低血壓、排尿障礙等NMS已作為PD診斷的支持標(biāo)準(zhǔn)或警示特征在最新的PD診斷指南中推薦[1,6]，但PD患者嗅覺減退、直立性低血壓、排尿障礙發(fā)生率較低，用于PD鑒別診斷存在一定局限性，其他NMS對于PD鑒別診斷尚不清楚。為此，本研究比較了PD、ET、PD-plus的NMS特點，探討NMS對于PD鑒別診斷的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象2015年3月-2016年6月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的全部PD、ET及PD-plus患者均納入本研究，均由神經(jīng)內(nèi)科2名教授獨立做出相應(yīng)診斷，其中PD診斷符合2015年國際運動障礙疾病協(xié)會(MDS)提出的“很可能PD”診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且抗PD治療效果明顯；ET診斷參考ELBLE[7]和BAIN[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；PD-plus診斷參考2008年GILMAN等[9]提出的很可能(probable)多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行性核上性麻痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.2研究方法全部研究對象由神經(jīng)內(nèi)科研究生進(jìn)行面對面問卷調(diào)查，采用自編的問卷，詳細(xì)詢問患者的一般資料、運動癥狀起病方式及時間、NMS發(fā)生的時間、頻率、嚴(yán)重程度、與運動癥狀的關(guān)系。對于PD患者，進(jìn)行H-Y分級評定和UPDRS評定。

2 結(jié) 果

2.1研究對象的一般資料共入組PD患者226例，其中男性109例(48.2%)，年齡38～83歲平均(63.08±9.39)。HY分級1～2.5級178例(78.8%)，PD病程4年(2～6年)。ET 71例，其中男性30例(42.3%)，年齡26～83歲平均(57.45±12.88)，病程2.5年(2～4年)。PD-plus 56例，其中男性32例(57.1%)，年齡39～76歲平均(66.14±9.15)，病程2.5年(2～4年)。3組間性別構(gòu)成無統(tǒng)計學(xué)差異，PD組年齡高于ET組(P<0.05)，低于PD-plus組(P<0.05)。PD組病程較ET組短(P<0.05)，較PD-plus組長(P<0.05，表1)。

2.23組非運動癥狀的比較PD組有NMS 209例(92.3%)，ET組有NMS 54例(76.1%)，PD-plus有NMS 56例(100%)。PD組NMS發(fā)生率顯著高于ET組(χ2=14.372，P<0.001)，PD-plus組高于PD組，但無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=3.253，P=0.071)。

表13組一般資料的比較

Tab.1 Comparison of general data in the three groups

分組男性[n(%)]年齡(x±s,歲)受教育年限(年)病程(年)PD組(n=226)109(48.2)63.08±9.399(9～12)4(2～6)PD-plus組(n=56)32(57.1)66.14±9.15#9(9～12)2.5(2～4)#ET組(n=71)30(42.3)57.45±12.88*9(9～12)6(3～17)*P值三組間0.2480.0020.106<0.001

與PD組比較，#P<0.05；與PD組比較，*P<0.05。

單因素分析顯示，PD組嗅覺減退、便秘或排便困難、排便未凈感、流涎、吞咽困難、近記憶障礙、性欲改變、容易摔倒、睡眠障礙及不安腿的發(fā)生率顯著高于ET組(P<0.05)。PD-plus組排便未凈感、流涎、吞咽困難、抑郁、焦慮、體位性低血壓、容易摔倒及睡眠障礙發(fā)生率顯著高于PD組(P<0.05，表2)。

表23組非運動癥狀的比較

Tab.2 Comparison of NMSs in the three groups [n(%)]

NMSPD組(n=226)ET組(n=71)PD-plus組(n=56)嗅覺減退78(34.5)4(5.6)***16(28.6)味覺減退11(4.9)1(1.4)6(10.7)便秘或排便困難106(46.9)10(14.1)***33(58.9)排便未凈感76(33.6)7(9.9)***30(53.6)##尿急42(18.6)7(9.9)13(23.2)夜間多尿95(42.0)22(31.0)27(28.2)不能解釋的疼痛36(15.9)7(7.0)15(26.9)流涎22(9.7)0(0)**18(32.1)###吞咽困難22(9.7)1(1.4)*21(37.5)###體重降低16(7.1)1(1.4)7(12.5)近記憶障礙48(21.2)7(9.9)*14(25.0)對周圍事情失去興趣34(15.0)6(8.5)14(25.0)難以集中精力17(7.5)2(2.8)6(10.7)情緒低落46(20.4)12(16.9)19(33.9)#焦慮、恐懼47(20.8)18(25.4)20(35.7)#過度擔(dān)心34(15.0)12(16.9)14(25.0)性欲減退或增強(qiáng)17(14.6)3(4.2)*9(16.1)男性陽痿24(22.0)2(6.7)7(21.9)直立性低血壓37(16.4)7(9.9)19(33.9)##容易摔倒24(10.6)2(2.8)*27(48.2)###白天打盹18(8.0)3(4.2)4(7.1)入睡困難或易醒69(30.5)20(28.2)26(46.4)#多夢或噩夢100(44.2)19(26.8)**36(64.3)##夢話或舞動肢體67(29.6)7(9.9)***29(51.8)##不寧腿37(16.4)3(4.2)**15(26.8)下肢或足踝水腫15(6.6)4(5.6)8(14.3)多汗62(27.4)17(23.9)19(33.9)

與PD組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與PD組比較，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。

2.3非運動癥狀對于PD和ET鑒別診斷的價值為了確定NMS對于PD和ET的鑒別意義，我們在單因素分析的基礎(chǔ)上，將診斷結(jié)果(PD=1，ET=0)作為因變量，以單因素分析有顯著性差異的因素，包括年齡、病程、NMS(嗅覺減退、便秘或排便困難、排便未凈感、流涎、吞咽困難、近記憶障礙、性欲改變、容易摔倒、睡眠障礙、不安腿)，以及存在差異趨勢(結(jié)合專業(yè)知識將個別P<0.2的因素也納入模型)的NMS均納入模型，建立多因素逐步Logistics回歸模型。逐個剔除回歸系數(shù)小，且P值>0.2的因素，最終篩選出對于PD與ET有鑒別診斷意義的因子為年齡、病程、嗅覺減退、便秘、RBD、不寧腿(表3)。

表3PD和ET組NMS的多因素逐步Logistic回歸分析

Tab.3 Multivariate stepwise logistic regression analysis of NMSs in PD and ET groups

影響因素BS.E.WaldP值OR95% CI年齡0.0450.0167.4400.0061.0461.013～1.080病程-0.1990.03728.28700.8200.762～0.882嗅覺減退2.1850.62912.0560.0018.8882.590～30.506RBD0.6990.5211.8010.1802.0130.725～5.590不寧腿1.0770.7871.8700.1712.9350.627～13.728便秘或排便困難1.2410.4388.0180.0053.4601.465～8.17常量-1.2220.9881.5270.2170.295

根據(jù)這些鑒別診斷因子繪制ROC曲線，其曲線下面積為0.856，提示該回歸模型具有較好的準(zhǔn)確性。應(yīng)用四格表法計算每個NMS鑒別PD和ET的信度和效度結(jié)果見表4。

表4NMS對于PD和ET鑒別診斷的價值

Tab.4 NMSs’ value in differential diagnosis of PD and ET

NMS靈敏度(%)特異度(%)準(zhǔn)確性陽性預(yù)測值(%)陰性預(yù)測值(%)嗅覺減退34.594.40.28968.831.2便秘或排便困難42.685.10.27786.340.1RBD16.495.80.12292.526.5不寧腿12.895.50.08386.433.2并聯(lián)診斷70.869.00.39887.942.6

2.4非運動癥狀對于PD和PD-plus鑒別診斷的價值

為了確定對于PD和PD-plus有鑒別意義的NMS，我們在單因素分析的基礎(chǔ)上，將診斷結(jié)果(PD=0，PD-plus=1)作為因變量，以單因素分析有顯著性差異包括年齡、病程、NMS(排便未凈感、流涎、吞咽困難、抑郁、焦慮、體位性低血壓、容易摔倒及睡眠障礙)作為自變量，以及存在差異趨勢(結(jié)合專業(yè)知識將個別P<0.2的因素也納入模型)的NMS均納入模型，建立多因素逐步logistics回歸模型。逐個剔除回歸系數(shù)小，且P值>0.2的因素，最終篩選出PD與PD-plus鑒別診斷的因子為年齡、病程、吞咽困難、直立性低血壓、容易摔倒和RBD(表5)。

表5PD和PD-plusNMS的多因素逐步Logistic回歸分析

Tab.5 Multivariate stepwiseLogisticregression analysis of NMSs in PD and PD-plus groups

影響因素BS.E.WaldP值OR95% CI年齡0.0290.0202.0040.1571.0290.989～1.071病程-0.1980.0698.2760.0040.8200.717～0.939吞咽困難1.4250.40812.201<0.0014.1581.869～9.251直立性低血壓0.9160.3955.3650.0212.4991.151～5.423容易摔倒1.7210.37820.786<0.0015.5922.668～11.719RBD0.5580.3552.4640.1161.7470.871～3.504常數(shù)-3.7261.3347.8020.0050.024

根據(jù)鑒別診斷因子繪制ROC曲線，其曲線下面積為0.835，提示該回歸模型具有較好的準(zhǔn)確性。應(yīng)用四格表法計算NMS區(qū)分PD和PD-plus的信度和效度，結(jié)果見表6。

表6NMS對于PD與PD-plus鑒別診斷的價值

Tab.6 NMSs’ value in differential diagnosis of PD and PD-plus

NMS靈敏度(%)特異度(%)準(zhǔn)確性陽性預(yù)測值(%)陰性預(yù)測值(%)吞咽困難37.590.30.27848.885.4直立性低血壓33.983.60.17533.983.6容易摔倒48.289.40.37652.987.4RBD51.870.40.22230.285.5并聯(lián)診斷10053.50.53534.80

3 討 論

本研究通過對臨床確診的PD、ET及PD-plus患者NMS調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PD組和PD-plus組NMS發(fā)生率均顯著高于ET組，嗅覺減退、便秘或排便困難、RBD、不寧腿對于PD與ET鑒別診斷有一定價值，而吞咽困難、直立性低血壓、容易摔倒、RBD對于PD-plus和PD鑒別診斷有參考價值。

NMS是PD的常見表現(xiàn)，不同研究報告的NMS發(fā)生率存在較大差異，可能與PD患者的年齡構(gòu)成、疾病分期、使用藥物等有密切關(guān)系[11]。一般認(rèn)為ET患者NMS較少。LUNDERVOLD等[12]研究ET的NMS結(jié)果表明，焦慮抑郁癥狀較對照組發(fā)生率高，但其發(fā)生可能與震顫無關(guān)。而ET其他大多數(shù)NMS可能為主觀感覺，如焦慮抑郁引起的睡眠障礙、夜尿增多、缺乏特異性等。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組NMS發(fā)生率顯著高于ET組，其NMS組成與ET組明顯不同。通過單因素分析及Logistic逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，嗅覺減退、便秘或排便困難、RBD、不寧腿在PD與ET存在統(tǒng)計學(xué)差異。上述任一癥狀，診斷PD特異性均可達(dá)90%左右，但靈敏性只有40%左右。當(dāng)把上述4種NMS聯(lián)合診斷，靈敏性可達(dá)70.8%，即上述 4種癥狀至少其中之一為陽性，則可PD的可能性大，對于臨床與ET鑒別有一定幫助。

嗅覺減退被2013年的EFNS PD診斷指南推薦為PD的提示特征[6]。在臨床中近90%的PD患者存在嗅覺減退[13]，且通常在確診PD前已經(jīng)出現(xiàn)，但其中70%的患者可能并沒有意識到自身的嗅覺問題。本研究發(fā)現(xiàn)，僅34.5%的PD患者存在嗅覺減退，因此，嗅覺減退鑒別PD和ET雖然特異性很高，但是靈敏性較低。應(yīng)用嗅棒等檢測嗅覺功能，可以更靈敏、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)嗅覺減退，有助于提高PD診斷的靈敏性和準(zhǔn)確性。便秘或排便困難是常見的臨床表現(xiàn)，雖然可見于許多正常人，但有研究顯示，PD患者便秘發(fā)生率顯著高于正常人。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組便秘可達(dá)46.9%，顯著高于ET組(14%)，而且便秘可能發(fā)生于運動癥狀之前，屬于PD的高危因素或前驅(qū)癥狀[14-15]。本研究首次發(fā)現(xiàn)，便秘鑒別PD和ET的特異性可達(dá)85.1%，因此對于疑診PD的患者應(yīng)注意詢問是否有便秘和排便困難。不寧腿綜合征的原因多種多樣，除了全身或外周因素所致者外，許多患者并無明確原因，可能與紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)[16]。高俊華等[17]發(fā)現(xiàn)，PD不寧腿的發(fā)生率最高可達(dá)57.1%；國外研究中，PD不寧腿的發(fā)生率在40.5%，明顯高于正常對照組[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，PD不寧腿發(fā)生率為16.1%，而ET患者很少伴發(fā)不寧腿綜合征。因此，不寧腿綜合征鑒別PD和ET具有很高的準(zhǔn)確性，應(yīng)該引起重視。

NMS是PD-plus的常見表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，PD-plus組NMS發(fā)生率達(dá)100%，雖然與PD組無統(tǒng)計學(xué)差異，但是PD組與PD-plus組NMS表現(xiàn)明顯不同。通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，PD-plus組吞咽困難、直立性低血壓、容易摔倒、RBD顯著高于PD組，對于鑒別PD和PD-plus具有很高的特異性。吞咽困難、直立性低血壓、容易摔倒在PD早期很少發(fā)生。如果存在其中任何一種癥狀，則PD-plus的可能性達(dá)90%左右。所以，當(dāng)一名早期帕金森癥患者需要鑒別PD或PD-plus時，應(yīng)注意詢問、檢查這些NMS癥狀，對于臨床診斷具有重要幫助。

RBD是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病包括PD、PD-plus、路易體癡呆、阿爾茨海默病等的常見表現(xiàn)[19]，可發(fā)生于神經(jīng)變性疾病的早期或臨床前期。有研究顯示，RBD在PD、MSA及DLB患者中，發(fā)生率分別為46%～58%、90%～100%和50%～80%[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，RBD發(fā)生率PD-plus組顯著高于PD組，而PD組顯著高于ET組。RBD區(qū)分PD與ET的特異性可達(dá)95.8%，靈敏性為16.4%。RBD鑒別PD與PD-plus的特異性為70.4%，靈敏性為51.8%。存在RBD時，很可能是PD或PD-plus，ET的可能性很小，但RBD鑒別PD和PD-plus的可靠性較低。RBD診斷PD、ET、PD-plus靈敏性較低的原因，主要與RBD發(fā)生率較低有關(guān)。其原因之一在于臨床診斷RBD主要依靠睡眠中大喊大叫、肢體動作、夢話等病史，可靠性較低，容易漏診。多導(dǎo)睡眠圖檢查是一項有效的檢查手段，可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)RBD，有助于PD和ET的鑒別診斷。

本研究通過對PD、ET、PD-plus患者NMS調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PD和PD-plus NMS顯著高于ET，嗅覺減退、便秘、不寧腿、RBD對于PD與ET鑒別具有一定價值；吞咽困難、體位性低血壓、容易摔倒、RBD對于PD和PD-plus鑒別有一定價值，對于臨床鑒別診斷具有重要幫助。但是，本研究亦存在如下的局限性：①本研究未區(qū)分NMS的嚴(yán)重程度，PD、PD-plus、ET之間NMS嚴(yán)重程度是否存在差異尚不明確；②本研究包含部分中期PD患者，可能過高估計了PD組NMS的發(fā)生率，影響NMS對于早期PD鑒別診斷的價值；③由于本研究入組的PD-plus病例較少，未能進(jìn)一步區(qū)分PD-plus的亞型，難以確定NMS對于PD-plus亞型的鑒別意義。且PD-plus不同亞型NMS的發(fā)生率也可能存在差異[21]，從而影響NMS對于PD與PD-plus鑒別診斷的價值；④本研究NMS診斷主要依據(jù)患者主訴，未應(yīng)用相關(guān)量表或客觀輔助檢查進(jìn)一步確診，可能存在一定誤差，需要在今后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)。