惠璐璐

（江蘇省江陰市中醫(yī)院 江蘇 江陰 214400）

近年來，肺癌發(fā)病率、死亡率呈明顯上升趨勢，已成為我國第一大癌，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%以上。肺癌的治療手段有手術(shù)、全身化療、局部放療以及分子靶向治療、免疫治療等。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)和高通量測序技術(shù)的進(jìn)步，靶向治療已成為一線治療方式。應(yīng)用針對EGFR、ALK和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)將晚期NSCLC的PFS突破了18個月；抗PD1的單克隆抗體一線治療的PFS也達(dá)到了10.3個月，聯(lián)合化療后PFS可延長至13個月。一些臨床較少應(yīng)用的靶點，如BRAF、MET、RET和HER2在指南中也建議檢測，并推薦了相應(yīng)的靶向藥物[1]。目前，多項研究提示抗血管生成藥物在NSCLC治療中表現(xiàn)出顯著療效。阿帕替尼作為口服小分子抗血管生成藥物，于2014年在中國批準(zhǔn)上市用于治療晚期胃癌，近年來，在晚期肺癌中的應(yīng)用日益增多。現(xiàn)報道一例老年晚期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后采用阿帕替尼所取得的良好療效與出現(xiàn)的副反應(yīng)情況。

1.臨床資料

患者，男，72歲，2015-10-22查胸部CT及PET-CT：右側(cè)肺門MT可能，縱隔淋巴結(jié)示。未予重視。2016-07-05查腹部CT：胃壁局部增厚，肝胃間、后腹膜淋巴結(jié)腫大，胸部CT示右肺中心型肺癌（直徑約4.2cm）。2016-11-21至2017-01-04予紫杉醇脂質(zhì)體210mg，順鉑60mgd1-2化療3周期，期間復(fù)查CT示腹腔內(nèi)淋巴結(jié)明顯消退，肺部腫塊較前縮小。2017-02-18行二代測序檢測陰性。2017-06-26起予?？颂婺岱肿影邢蛑委?月。2017-07-31起因復(fù)查胸部CT示右肺腫塊增大行放療，放療后腫塊縮小。2018-03-06因發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊、左側(cè)大腿腫塊2月查頸胸腹部CT：左頸部、腹膜后及右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2018-03-10行左大腿深部腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理示低分化癌，考慮肺癌轉(zhuǎn)移。2018年4月起口服阿帕替尼0.425gqd分子靶向治療，治療1月后復(fù)查CT提示左側(cè)頸部腫塊縮小（圖A、B），但出現(xiàn)手足綜合征（3級），經(jīng)口服塞來昔布、板藍(lán)根、維生素AD丸外用后好轉(zhuǎn)（圖C、D）。

圖A阿帕替尼治療左側(cè)淋巴結(jié)情況；圖B阿帕替尼治療后左側(cè)頸部淋巴結(jié)；圖C阿帕替尼治療后出現(xiàn)3級手足綜合癥；圖D對癥治療后手足綜合癥明顯好轉(zhuǎn)

2.討論

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等過程與血管生成的關(guān)系更為密切。研究表明，當(dāng)腫瘤生長到0.2～2mm時，將刺激血管新生，滿足其對血液和能量的需求，其血管形成過程中，涉及受體介導(dǎo)的各類細(xì)胞信號通路，以及許多促進(jìn)/抑制血管生成的因子，抗血管新生也因此成為治療腫瘤的一種手段[2,3]。新生血管促進(jìn)惡性腫瘤的生長轉(zhuǎn)移，而肺血管豐富、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，肺癌與其他部位腫瘤可經(jīng)血液循環(huán)互相轉(zhuǎn)移，因此抑制血管生成是抗肺癌生長的一種可行方式[4]。阿帕替尼，小分子血管內(nèi)皮生長因子受體－酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），是我國首個完全自主研發(fā)的抗血管生成藥，也是全球第一個在晚期胃癌患者中被證實為安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。其作用靶點主要為VEGFR-2，通過抑制VEGFR-2胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點磷酸化而阻斷下游信號傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。體外實驗提示阿帕替尼也可抑制Ret、c-Kit 及c-src的磷酸化，抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及鼠動脈環(huán)的形成，通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5]，亦可通過抑制腫瘤細(xì)胞藥物外排等機(jī)制逆轉(zhuǎn)多藥耐藥MDR[6,7]，起到協(xié)同抗腫瘤作用。

阿帕替尼的主要副反應(yīng)有：（1）高血壓，最易出現(xiàn)的副反應(yīng)。（2）出血，較常見，可能是藥物引起血小板功能障礙以及血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子合成減少，損傷血管完整性所致。（3）手足綜合征。手足綜合征，按嚴(yán)重程度分為三級，1級：手和或足有麻木感、感覺異常、麻刺感、紅斑或不影響正?；顒拥牟贿m；2級：手和或足的疼痛性紅斑和腫脹，已經(jīng)嚴(yán)重影響正常生活及睡眠質(zhì)量。3級：手或足有明顯的濕性脫屑、潰瘍、水皰或異常疼痛不能工作或進(jìn)行日常工作的嚴(yán)重不適。（4）腹痛、腹瀉。占口服阿帕替尼藥物不良反應(yīng)的8%～15.5%。（5）蛋白尿。

本例為老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移三線服阿帕替尼取得理想療效的病例，期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)經(jīng)藥物對癥處理后可耐受，阿帕替尼用于二線或二線以上治療失敗的晚期肺癌，仍具有一定的臨床療效，不良反應(yīng)可控制。組織分化程度好，體能狀況較佳且服藥后不良反應(yīng)輕微的患者預(yù)后更好。未來仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實阿帕替尼在肺癌治療中的療效及安全可行性。