楊煥麗 賈澤博 劉振社△

（咸陽(yáng)市中心醫(yī)院 1檢驗(yàn)科 2消化內(nèi)科 陜西咸陽(yáng) 712000）

結(jié)腸癌是常見消化道腫瘤，受膳食結(jié)構(gòu)改變等因素的影響，國(guó)內(nèi)發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，廣州市調(diào)查顯示2004年至2013年結(jié)直腸癌粗發(fā)病率33.77/10萬，且結(jié)腸癌平均年度變化百分比為2.11%［1］，盡管針對(duì)結(jié)腸癌的綜合治理在不斷更新與發(fā)展，但現(xiàn)階段患者經(jīng)常規(guī)手術(shù)、化療及放療等治療后，5年無病生存率僅約70%，且TNM分期越高，5年無病生存率越低［2-3］。鑒于此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)患者尤為重要。有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)不良等與患者疾病進(jìn)展相關(guān)，炎癥反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)不良癥狀越嚴(yán)重、結(jié)腸癌進(jìn)展度越高［4-5］。 血清白蛋白（albumin，ALB）是反應(yīng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，有研究稱術(shù)前該指標(biāo)的水平對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)腸癌根治術(shù)預(yù)后有一定指導(dǎo)價(jià)值［6］，但針對(duì)性探討化療誘導(dǎo)ALB變化對(duì)預(yù)測(cè)進(jìn)展期結(jié)腸癌療效及預(yù)后價(jià)值的報(bào)道尚少，本研究旨在探討上述問題，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年1月至2015年6月于本院接受治療的205例Ⅳ期結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析。其中男性131例、女性74例；年齡37～78歲，≥ 60歲者108例，＜60歲者97例，平均年齡（57.18±12.15）歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分 （Zubrod-ECOG-WHO,ZPS）［7］0 分者 29 例，1～2分者176例；轉(zhuǎn)移器官數(shù)量1個(gè)者139例，≥2個(gè)者66例；腫瘤高-中分化者147例，低分化者58例；123例患者伴肝轉(zhuǎn)移；大體類型浸潤(rùn)型者28例、隆起型者42例、潰瘍型者135例；病理組織學(xué)分型腺癌者195例、未分化癌者10例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［8］，符合Ⅳ期結(jié)腸癌；（2）結(jié)腸癌首診患者；（3）因腫瘤分期或臨床狀況無法開展手術(shù)，最終接受一線含氟尿嘧啶方案化療患者；（4）完成至少2個(gè)化療周期，有完整的化療前后生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，可以評(píng)價(jià)療效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并免疫系統(tǒng)疾病史、肝臟及腎臟疾病者；（2）既往放化療史患者；（3）本次治療前1個(gè)月內(nèi)有急性感染病史者；（4）本次治療前1個(gè)月內(nèi)經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充外源性白蛋白者；（5）隨訪順應(yīng)性低者。

表 1 ALB＜35 g/L 患者分布情況［n（%）］

表2 不同近期療效患者ALB變化情況對(duì)比（g/L，）

表2 不同近期療效患者ALB變化情況對(duì)比（g/L，）

與CR組對(duì)比，*P＜0.05；與PR組對(duì)比，#P＜0.05；與SD組對(duì)比，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 化療前 化療后 t P CR 3 47.00±7.58 38.23±2.01 1.971 0.187 PR 104 45.66±4.25 43.14±6.12* 3.391 0.001 SD 72 37.65±2.81*# 37.37±2.63# 5.166 0.000 PD 26 30.30±6.27*#△ 31.52±4.90*#△ -1.420 0.168 F 116.953 45.504 P 0.000 0.000

表3 不同患者ALB變化情況對(duì)比（g/L，）

表3 不同患者ALB變化情況對(duì)比（g/L，）

指標(biāo) 例數(shù) 化療前 化療后 t P年齡≥60 歲 108 37.33±6.05 37.90±6.30 -1.873 0.064＜60 歲 97 44.91±5.41 41.42±5.99 4.692 0.000 t-9.425 -4.094 P 0.000 0.000性別男131 40.36±6.88 39.75±6.50 2.469 0.018女74 41.91±6.83 39.24±6.21 3.254 0.002 t-1.556 0.550 P 0.121 0.583 ZPS 0 分 29 41.34±7.53 42.59±8.42 -1.242 0.225 1～2 分 176 40.85±6.79 39.07±5.87 4.020 0.000 t 0.358 2.165*P 0.721 0.032轉(zhuǎn)移器官數(shù)量1 個(gè) 139 40.91±6.96 39.80±6.27 2.385 0.018≥2 個(gè) 66 40.95±6.79 39.08±6.66 2.264 0.027 t-0.036 0.752 P 0.971 0.453腫瘤部位乙狀結(jié)腸 61 40.80±6.58 39.72±6.35 1.443 0.154升結(jié)腸 53 41.30±7.50 39.82±6.50 1.833 0.073橫結(jié)腸 49 41.95±7.17 39.54±6.63 2.377 0.021降結(jié)腸 42 39.42±6.09 39.05±6.22 0.553 0.583 F 1.095 0.129 P 0.352 0.943分化程度高-中分化 147 41.33±6.48 40.25±6.17 1.958 0.052低分化 58 39.87±7.45 38.82±5.13 1.821 0.078 t 1.392 1.564 P 0.166 0.119是否肝轉(zhuǎn)移否82 44.41±5.93 39.95±5.59 5.634 0.000是123 38.60±6.51 39.31±6.88 -2.198 0.030 t 6.488 0.694 P 0.000 0.488

續(xù)表3

1.4 化療方案 所有患者均接受一線含氟尿嘧啶方案化療，127例應(yīng)用奧沙利鉑+卡培他濱，78例應(yīng)用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶，21 d為1個(gè)周期，給予6～9個(gè)周期或至疾病進(jìn)展，化療期間給予對(duì)癥支持，第2個(gè)周期結(jié)束后，測(cè)評(píng)療效，根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］，將療效劃分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。

1.5 觀察指標(biāo) （1）患者一般資料及病理資料：患者年齡、性別、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量、原發(fā)部位、分化程度、疾病分期、病理大體類型、病理組織學(xué)分型。（2）生化指標(biāo)。參考既往研究［10］，檢測(cè)化療前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，檢測(cè)方案為化學(xué)發(fā)光法，參考實(shí)際說明書，CEA按≥4.3 ng/mL和＜4.3 ng/mL分級(jí)。檢測(cè)患者化療前后ALB水平，參考格拉斯哥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)［10］，ALB 按≥35 g/L 和＜35 g/L分級(jí)。同時(shí)，肝臟為患者主要轉(zhuǎn)移器官，因此檢測(cè)患者肝功能，本研究主要檢測(cè)化療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、 總膽紅素 （total bilirubin，TB）水平，并參考既往報(bào)道［11-12］中分界標(biāo)準(zhǔn)，將ALT按≤40 U/L和＞40 U/L分級(jí)，TB 按≤17.1 μmol/L 和＞17.1 μmol/L 分級(jí)。（3）療效。于化療第 2 個(gè)周期結(jié)束后1 w內(nèi)統(tǒng)計(jì)化療療效，同時(shí)對(duì)患者持續(xù)隨訪，觀察起點(diǎn)設(shè)定為第2周期化療結(jié)束、療效評(píng)估完畢時(shí)，截止2018年5月，首3個(gè)月內(nèi)每2 w定期隨訪1次，第4～12個(gè)月內(nèi)每月定期隨訪1次，此后每1～3個(gè)月隨訪1次，遇病情變化，隨時(shí)返院復(fù)查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料按（）表示，多組間對(duì)比采用單因素方差分析及SNK-q檢驗(yàn)，兩兩對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比［n（%）］，組內(nèi)前后對(duì)比采用McNemar檢驗(yàn)。生存時(shí)間的對(duì)比采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)。生存時(shí)間的影響因素采用Cox回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者近期療效統(tǒng)計(jì) 化療后，205例研究對(duì)象 CR、PR、SD、PD 患者分別 3 例 （1.46%）、104 例（50.73%）、72 例（35.12%）、26 例（12.68%）。

2.2 患者總體化療前后ALB變化情況 化療前共40例ALB＜35 g/L，化療后增加至52例，化療后該此類患者增多 （McNemar檢驗(yàn)，P=0.008），見表1?；熐癆LB （40.92±6.89）g/L，化療后下降至（39.57±6.39）g/L，化療后 ALB 明顯下降，與化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.306，P=0.001）。

2.3 不同近期療效患者ALB變化情況對(duì)比 化療前后，PD患者ALB水平均低于其他3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜0.05）。化療后，PR、SD患者ALB水平均下降，與化療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），均值均保持在35 g/L以上。

2.4 不同臨床病理特征患者ALB變化情況對(duì)比化療前，年齡＜60歲者ALB水平高于年齡≥60歲者，肝轉(zhuǎn)移患者ALB水平低于未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者?；熀螅挲g＜60歲者ALB水平高于年齡≥60歲者；ZPS評(píng)分0分者ALB水平高于1～2分者；CEA＞4.3 ng/mL者ALB水平低于CEA≤4.3 ng/mL者。上述組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。年齡≥60歲者，ZPS評(píng)分0分者，腫瘤位于乙狀結(jié)腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸患者，腫瘤分化程度高-中分化及低分化者，化療前ALT＞40 U/L者，化療前CEA≤4.3 ng/mL者，化療前 TB＞17.1 μmol/L者，組內(nèi) ALB水平在化療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。2.5 患者總生存情況觀察 所有患者隨訪3～46個(gè)月，中位隨訪20個(gè)月?；颊?年、2年、3年累積生存率分別88.2%、69.3%、50.9%，中位生存時(shí)間40個(gè)月。見圖1。

圖1 患者化療后總生存情況觀察

2.6 化療前后不同ALB水平患者的總生存情況化療前后ALB≥35 g/L者總生存時(shí)間均長(zhǎng)于ALB＜35 g/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Log-rank χ2=102.105、127.454，P 均 ＜ 0.001）?；熐?ALB≥35g/L者 1年、2年、3年生存率分別為 95.7%、93.9%、93.2%，中位生存時(shí)間44個(gè)月；ALB＜35 g/L者上述指標(biāo)分別為72.5%、43.1%、10.8%、17個(gè)月?；熀驛LB≥ 35 g/L者 1年、2年、3年生存率分別為96.6%、95.9%、95.1%，中位生存時(shí)間40個(gè)月；ALB＜35 g/L者上述指標(biāo)分別為76.9%、63.0%、43.3%、17個(gè)月。

圖2 化療前后ALB水平患者的總生存情況

2.7 患者累積生存時(shí)間影響因素的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，化療前后ALB水平、是否肝轉(zhuǎn)移、化療前CEA水平與患者累積生存時(shí)間有關(guān)（均P＜0.05）；進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析模型，顯示化療后ALB水平是患者累積生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素（P ＜ 0.05）。 見表 4、表 5。

3 討 論

ALB是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，結(jié)腸癌伴低ALB血癥可能與高轉(zhuǎn)移率、攝入減少、肝轉(zhuǎn)移影響ALB合成等因素有關(guān)［13］，本研究提示化療前ALB水平與患者化療近期療效有關(guān)：PD患者化療前ALB低于CR、PR及SD患者，這與針對(duì)中晚期食管癌［14］、晚期非小細(xì)胞肺癌化療［15］的報(bào)道結(jié)果相符?；熐盎颊逜LB水平普遍下降，主要因腫瘤所致慢性炎癥反應(yīng)影響ALB合成，而ALB下降又導(dǎo)致患者抵抗力下降，可能會(huì)加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，形成“炎癥反應(yīng)-低ALB 血癥”的惡性循環(huán)［16］?；熐澳挲g ＜ 60歲者、未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者ALB水平分別高于年齡 ≥60歲者及發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者，其中高齡患者基礎(chǔ)體能狀態(tài)更差，肝轉(zhuǎn)移可能影響肝臟功能，從而影響ALB水平，上述結(jié)果提示此類患者接受化療后預(yù)后可能更差，有研究報(bào)道稱化療前CEA、腫瘤分化程度等與結(jié)腸癌患者預(yù)后有關(guān)［17-18］，本研究也顯示化療前CEA水平與患者累積生存時(shí)間有關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)不同化療前CEA水平及不同腫瘤分化程度患者中其化療前ALB水平無明顯差異，原因尚需進(jìn)一步探討。

表4 患者累積生存時(shí)間影響因素的單因素分析

表5 患者累積生存時(shí)間影響因素的多因素分析

本研究所有患者均完成整個(gè)一線化療周期，化療后ALB水平總體呈下降趨勢(shì)，可能與疾病控制不良、化療毒副反應(yīng)等有關(guān)。由于ALB水平的下降主要與 “炎癥反應(yīng)-低ALB血癥”的惡性循環(huán)程度有關(guān)，因此化療2個(gè)周期后ALB水平可一定程度上反映化療后患者疾病控制狀況。PR、SD患者化療前后ALB均值均保持在35 g/L以上，提示其“炎癥反應(yīng)-低ALB血癥”的惡性循環(huán)影響或相對(duì)較輕，而PD在化療2個(gè)周期后依舊維持相對(duì)較低的ALB水平。此外，本研究患者1～3年的累積生存率較已有研究差［19］，但與其他報(bào)道［20］中的晚期結(jié)腸癌患者生存率接近。經(jīng)Cox回歸分析，結(jié)果提示化療后ALB水平是累積生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素，表明了監(jiān)測(cè)ALB水平在評(píng)估患者近期療效及預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，經(jīng)化療治療，患者ALB平均水平較化療前下降且ALB＜35 g/L占比較前增加，不同近期療效及臨床病理特征的患者其化療前后ALB水平不同，化療后ALB水平是累積生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素。