沈 晶，沈 捷，胡 克，連 欣，張福泉

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 放射治療科，北京 100730)

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pulmonary large-cell neuroendo-crine carcinoma, LCNEC)屬于肺腫瘤中的少見類型，發(fā)病率低，自1991年將肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中單獨(dú)提出[1]，歷經(jīng)多次改版，2015最新版WHO肺癌病理分類已將LCNEC與小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)及類癌(typical carcinoid tumor,TC)等共同歸于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范圍[2-3]。對(duì)于LCNEC，由于其發(fā)病率低，報(bào)道樣本數(shù)少，對(duì)于此種類型的腫瘤，許多學(xué)者做出了研究，普遍認(rèn)為LCNEC存在惡性程度高、預(yù)后差的特性。本研究旨在回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后因素，并初步探討放射治療對(duì)其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集1994-04-30—2014-04-30于北京協(xié)和醫(yī)院就診并經(jīng)病理確診的肺LCNEC患者37例,男性30例,女性7例,年齡47～78歲,中位年齡65歲。吸煙患者32例。分期標(biāo)準(zhǔn)采用國際肺癌研究協(xié)會(huì)2009年第7版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期系統(tǒng):Ⅰ期10例,Ⅱ期8例, Ⅲ期11例,Ⅳ期8例。全部37例患者中,首發(fā)癥狀為咳嗽、咳痰者21 例,咯血4例,胸痛6例。有6例患者為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)占位就診。沒有患者合并神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。吸煙患者32例。輔助檢查：Cyfra211升高的患者有4例，NSE升高的患者有7例，胸部影像學(xué)檢查示左肺12 例,右肺25例。20例位于肺外周帶。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法：37例患者均行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病變。其中有27例患者經(jīng)手術(shù)確診，10例患者為氣管鏡下/CT穿刺活檢行病理取材。病理診斷參考2014年WHO提出的病理診斷標(biāo)準(zhǔn),包括:1)神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)；2)高細(xì)胞分裂比例；3)壞死；4)NSCLC 細(xì)胞學(xué)特征；5)突觸素(synaptophsin, Syn)、嗜鉻素A(chromogranin A, CgA)和CD56/神經(jīng)細(xì)胞黏附分子3種免疫組化標(biāo)記至少一種陽性或電鏡下可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。

1.2.2 治療方法：手術(shù)切除27例患者，無圍手術(shù)期死亡。17例患者接受術(shù)后輔助化療,13例接受化療，分別應(yīng)用培美曲塞、多西他賽、吉西他濱和紫杉醇等聯(lián)合鉑類等化療方案。8例患者接受放射治療，其中行4例同步放化療，3例序貫放療，1例復(fù)發(fā)后胸部放療。

1.2.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版本進(jìn)行療效評(píng)估。

1.2.4 隨訪：對(duì)全部37例患者臨床資料進(jìn)行回顧性研究,通過查閱病歷資料及電話隨訪,隨訪內(nèi)容包括:性別、年齡、 首發(fā)癥狀、吸煙指數(shù)、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式、TNM分期、治療方式及生存時(shí)間。隨訪期為自確診之日至末次隨訪日或死亡時(shí)間,生存時(shí)間從確診之日算起,隨訪截止時(shí)間為 2016-04-30。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,組間差異采用Logrank檢驗(yàn)；對(duì)患者性別、年齡、吸煙、腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)(Syn、CgA、CD56)、TNM分期及治療方法等進(jìn)行單因素或多因素預(yù)后分析。

2 結(jié)果

2.1 組織病理學(xué)及免疫組化特點(diǎn)

手術(shù)取材27例，10例為小標(biāo)本取材。免疫組化陽性率：Syn 75.7%，CgA 59.5%，CD56(NK-1)67.6%。

2.2 療效及預(yù)后

截止2016-04-30，37例患者隨訪率 100%,共隨訪12～58個(gè)月,中位隨訪時(shí)間21個(gè)月。至隨訪截止日期共死亡23例，2年生存率40.5%。單因素分析提示TNM分期是預(yù)后的影響因素(P<0.05)(表1)。

不同期別肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的2年總生存率不同：Ⅰ期患者80.8%，Ⅱ期患者50.5%，Ⅲ期患者18.2%，Ⅳ期患者 12.5%?？傆?jì)生存率為40.5%(圖1)。

表1 37例肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的單因素分析

Cyfra211.soluble fragment of cytokeratin 19; NSE.neuron-specific enolase; TPA.tissue polypeptide antigen; CgA.chromogranin A; Syn.synaptophsin;CD56.cytokine/neural cell adhesion molecule.

對(duì)于29例局限期LCNEC(1、2、3期)，手術(shù)治療對(duì)2年總生存期(overall survival,OS)有意義(P<0.05)(圖2)。

對(duì)于Ⅲ期LCNEC，放射治療對(duì)于OS有意義(P<0.05)(圖3)。

圖1 37例肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的生存曲線Fig 1 Survival curves of 37 pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

圖2 手術(shù)對(duì)局限期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者生存作用Fig 2 Effect of operation on limited pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

圖3 放療對(duì)Ⅲ期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的作用Fig 3 Effect of radiotherapy on stage Ⅲ pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma patients

3 討論

2015版WHO分類：高級(jí)別大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(LCNEC)與典型類癌、中間級(jí)別非典型類癌、高級(jí)別小細(xì)胞癌和同屬于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1-3]。

LCNEC屬肺少見腫瘤，約占其3%[4]。好發(fā)于吸煙、中老年、男性患者。本研究32/37例患者吸煙，中位年齡67歲，男性患者30/37例，與報(bào)道相符[5-6]。

LCNEC多為周圍型腫瘤，副腫瘤綜合征的癥狀少(<2%)，NSE、CgA和ProGRP等血清標(biāo)志物的特性不高[7-9]，本研究與之相符。病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)學(xué)者分析手術(shù)與小樣本取材組，此兩組對(duì)化療的反應(yīng)、OS、進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)等指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示對(duì)于疾病晚期或臨床取材操作困難者，小樣本取材可信[10]。

LCNEC具有惡性度高、預(yù)后差的特點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道 LCNEC的5年OS為13～57%[11-12]。本研究2年總生存率為40.8%，較低生存率可能與晚期患者比例較高相關(guān)。本研究TNM分期與患者總生存相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道[10-12]類似。

治療方面，對(duì)37例患者進(jìn)行亞組分析，29例局限期LCNEC患者手術(shù)治療對(duì)其2年OS有提高(P<0.05)，提示對(duì)于局限期患者，手術(shù)治療可能做為首選方案。術(shù)后放療對(duì)LCNEC的預(yù)后影響，文獻(xiàn)報(bào)道較少，本研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ期LCNEC放療對(duì)于2年OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但納入患者數(shù)少且晚期比例偏多，僅有提示意義：對(duì)于Ⅲ期患者，放療對(duì)提高總生存期可能有一定幫助。

LCNEC屬肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)病率低預(yù)后差，好發(fā)有吸煙史的中老年男性患者，TNM分期與預(yù)后明確相關(guān)。對(duì)于局限期LCNEC，手術(shù)治療延長OS；對(duì)于Ⅲ期LCNEC，術(shù)后放療的患者2年OS延長，提示放療對(duì)提高總生存期可能有一定幫助。