王文濤,黃 婷,何 堤,范媛敏,張亞莉*,馮學(xué)亮

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,西安 710061;2漢中市中心醫(yī)院腎內(nèi)科;3銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院腎內(nèi)科;*通訊作者,E-mail:zhangyali516@sohu.com)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是原發(fā)性腎小球疾病常見的病理類型,在光鏡下以系膜細(xì)胞增生及系膜外基質(zhì)為其特征性的變化,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及高血壓,但有關(guān)IgA腎病患者的臨床表現(xiàn)與血清免疫學(xué)變化的相關(guān)關(guān)系報道不多,現(xiàn)將我院近10年來的IgA腎病患者血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的指標(biāo)進(jìn)行分析,以探索其規(guī)律性并指導(dǎo)臨床,為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

我院2005-01～2014-12經(jīng)腎活檢病理檢查確診且資料較完整的IgA腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功、尿蛋白定量、葡萄糖耐量、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、自身抗體、血清蛋白電泳、免疫全套檢查及腎活檢組織免疫熒光檢查,病理診斷為IgA腎病,并排除繼發(fā)性腎臟疾病。

1.2 病理檢查

所得病理組織常規(guī)進(jìn)行光鏡及免疫熒光檢查,部分行電鏡檢查。根據(jù)我國2001年制定的腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見[1],根據(jù)Lee氏分級[2]將IgA腎病分為5級。

1.3 生化檢查

用免疫比濁法測定血清中免疫球蛋白。散射比濁法測血清中補(bǔ)體。雙縮脲比色法測定尿蛋白定量(正常值<0.15 g/24 h),間接免疫熒光染色法檢測自身抗體,全自動生化檢測儀測定血脂和肝功能。

1.4 疾病危險度分級

在腎活檢時根據(jù)臨床資料對疾病的危險程度進(jìn)行分級:1級(低危)血壓正常,腎功能正常;2級(中危)血壓140-159/90-99 mmHg或血β2微球蛋白2 300-5 000 μg/L或尿β2微球蛋白150-1 000 μg/L;3級(高危)血壓160-169/100-109 mmHg或血β2微球蛋白5 000-10 000 μg/L或尿β2微球蛋白1 000-2 500 μg/L;4級(極高危)血壓≥170/110 mmHg或血β2微球蛋白>10 000 μg/L或尿β2微球蛋白>2 500 μg/L或有尿素氮或肌酐升高者[3]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共有1 234例患者,其中男性753例(占61.02%),女性481例(占38.98%),男女比為1 ∶0.64。平均年齡(30.53±12.89)歲。中位病程為4個月(Q1-Q3:1-12個月)?；颊卟煌挲g段性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義,20-39歲組的女性構(gòu)成比高于年齡小于20歲組(χ2=12.091,P=0.001),40-50歲組的女性構(gòu)成比高于年齡小于20歲組(χ2=8.330,P=0.004,見表1)。

表1 IgA腎病1 234例患者性別及年齡分布 例(%)Table 1 Sex and age distribution of 1 234 patients with IgA nephropathy cases(%)

20-39歲,40-59歲性別構(gòu)成比分別與年齡<20歲比較,χ2=12.091,P=0.001;χ2=8.330,P=0.004

2.2 臨床表現(xiàn)與血清免疫學(xué)的關(guān)系

根據(jù)患者有無水腫表現(xiàn)分為兩組,有水腫與無水腫患者比較,血清IgG、IgA、C4間存在差異,而血清IgM、C3兩者無差異(見表2)。根據(jù)尿液檢查分為有血尿組及無血尿組,有血尿的患者血清C3較無血尿的高,其他免疫學(xué)指標(biāo)兩者無差異(見表3)。病程的長短與血清IgG呈正相關(guān),與血清IgA呈負(fù)相關(guān);血壓與IgM呈負(fù)相關(guān)(見表4)。

2.3 生化指標(biāo)與血清免疫學(xué)的關(guān)系

尿蛋白與血清IgG、IgA、IgM均呈負(fù)相關(guān),與血清C4成正相關(guān);血漿白蛋白與血清IgG、IgA、C3呈正相關(guān);膽固醇與IgG、IgA呈負(fù)相關(guān),與C3、C4呈正相關(guān);血尿素氮與IgG、IgA、IgM、C3呈負(fù)相關(guān);血肌酐與IgM、C3呈負(fù)相關(guān),與C4呈正相關(guān)(見表5)。

2.4 疾病危險度、IgA病理分級與血清免疫學(xué)的關(guān)系

疾病危險度與血清IgG、IgM、C3呈負(fù)相關(guān),IgA病理分級與血清IgM呈負(fù)相關(guān)(見表6)。

表2水腫與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體變化的關(guān)系
Table2Relationshipbetweenedemaandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

臨床表現(xiàn)nIgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)C3(g/L)C4(g/L)有水腫無水腫5886468.30(5.58-11.50)10.00(8.06-12.55) 2.46±1.172.61±1.191.43±0.821.39±0.720.94±0.370.96±0.330.28(0.21-0.39)0.24(0.20-0.33)Z/tP-7.486 0.000-2.207 0.0270.9850.325-1.008 0.314-3.690 0.000

表3 血尿與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體變化的關(guān)系Table 3 Relationship between hematuria and serum level of immunoglobulins and complement

表4 病程、血壓與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的關(guān)系Table 4 Correlations of course of disease, blood pressure with serum levels of immunoglobulins and complement

表5 血生化指標(biāo)與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的關(guān)系Table 5 Correlations between blood biochemical indexes and serum levels of immunoglobulins and complement

表6 疾病危險度、病理分級與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的關(guān)系Table 6 Correlations between the risk of disease, pathological grades and serum levels of immunoglobulins and complement

2.5 腎臟的免疫球蛋白沉積與血清免疫學(xué)的關(guān)系

腎臟中IgA沉積強(qiáng)度與血清C4呈負(fù)相關(guān);腎臟中IgM沉積強(qiáng)度與血清IgG呈負(fù)相關(guān),與血清IgM呈正相關(guān);腎臟中C3沉積強(qiáng)度與血清C4呈負(fù)相關(guān)(見表7)。

3 討論

3.1 IgA腎病概述

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)又稱為Berger病,是一種免疫病理診斷。主要的病理特點(diǎn)是腎小球系膜細(xì)胞及系膜外基質(zhì)增多,其特征性病變是腎小球系膜區(qū)有單純的IgA或以IgA沉積為主的免疫球蛋白沉積,呈塊狀或分散的顆粒狀分布。病變輕重不一,有些患者腎活檢時已表現(xiàn)為慢性硬化性腎炎,也可以有新月體形成,甚至表現(xiàn)為新月體性腎炎。該病可以發(fā)生于任何年齡,但20-40歲最多見,我國為IgA腎病的高發(fā)區(qū),為最常見的原發(fā)性腎小球疾病的病理類型,占腎活檢的30%-40%。我們的資料顯示患者平均年齡(30.53±12.89)歲,IgA腎病患者占我院同期腎活檢的原發(fā)性腎小球疾病患者的34.02%,男性多于女性,與文獻(xiàn)報道一致[4],有血尿者占65.25%,較文獻(xiàn)報道的低[4],血清IgA升高者12.56%,與文獻(xiàn)報道基本一致[4]。關(guān)于IgA腎病的診斷,另有報道提示血清IgA濃度與血清C3濃度之比對IgA腎病的診斷有幫助,Ishiguro等[5]的研究首次發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者與非IgA腎病患者比較,血清IgA升高,C3降低,且IgA/C3比值高于非IgA腎病組。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清IgA/C3比值≥4.5可作為鑒別IgA腎病的重要指標(biāo),且血清IgA/C3比值≥4.5的患者5年腎臟存活率明顯下降[6,7]。Zhang等[8]的研究認(rèn)為血清IgA/C3比值≥3.23還可以作為IgA腎病預(yù)后不良的指標(biāo)。祝爽爽等[9]的研究提示血清IgA/C3的診斷截點(diǎn)為2.23。目前關(guān)于血清IgA/C3預(yù)測IgA腎病的診斷尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識,且血清IgA/C3比值的截點(diǎn)也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究提示IgA/C3比值與IgAN的疾病危險度、病理分級無相關(guān)性。

表7腎臟免疫球蛋白沉積程度與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的關(guān)系
Table7Correlationsbetweenmesangialimmunoglobulindepositionintensityandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

免疫熒光沉積強(qiáng)度IgGIgAIgMC3C4 rP rP rPrP rP IgG沉積-0.0190.507-0.0280.334-0.0060.8410.0000.988-0.0260.398IgA沉積-0.0330.2490.0250.3910.0510.0720.0140.634-0.0700.022IgM沉積-0.0920.001-0.0440.1240.1580.000-0.0310.286-0.0580.058C3沉積-0.0070.8060.0480.0970.0340.2400.0070.800-0.0940.002

腎臟熒光C4未常規(guī)做

3.2 IgA腎病臨床表現(xiàn)與免疫球蛋白及補(bǔ)體的關(guān)系

3.2.1 病程 病程的長短與血清的IgG、IgA成負(fù)相關(guān),可能由于IgA、IgG參與免疫炎癥反應(yīng),血清免疫球蛋白消耗,而免疫復(fù)合物沉積加重腎小球負(fù)擔(dān),延長病程有關(guān)[10]；郭宗運(yùn)等[11]的研究提示伴補(bǔ)體C3沉積的IgA患者,腎臟中位生存時間縮短,目前無病程與血清免疫學(xué)指標(biāo)的其他相關(guān)研究的報道。

3.2.2 水腫 有水腫的患者血清IgG低于無水腫的患者,IgA腎病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜,所有腎小球疾病的臨床表現(xiàn)均可以出現(xiàn)(包括:急性腎炎綜合征、慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎綜合征、隱匿性腎炎綜合征),在臨床上水腫常常出現(xiàn)在腎病綜合征中或有嚴(yán)重的低白蛋白血癥的患者,有文獻(xiàn)報道血清IgG與尿蛋白呈負(fù)相關(guān),而與血漿白蛋白呈正相關(guān),其主要原因為IgG從尿中丟失所致[12,13]。IgA濃度低于無水腫的患者,有關(guān)發(fā)生機(jī)制未見報道。

3.2.3 血尿 本研究提示有無血尿與血清的免疫球蛋白及補(bǔ)體指標(biāo)之間沒有差異,目前未見相關(guān)研究。

3.2.4 血壓 本研究提示收縮壓、舒張壓均與血清的IgM呈負(fù)相關(guān),而與其他的免疫球蛋白及補(bǔ)體無相關(guān)關(guān)系,而周曉玲等[7]的研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓與血清C3水平呈負(fù)相關(guān),與血清IgA/C3的比值呈正相關(guān)。這與本文的研究不一致,還需更多臨床中心的進(jìn)一步數(shù)據(jù)來明確。

3.3 血清生化指標(biāo)與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的相關(guān)關(guān)系

3.3.1 尿蛋白 尿蛋白與血清IgG濃度呈負(fù)相關(guān):即尿蛋白越多血清IgG的濃度越低,白蛋白與血清IgG濃度呈正相關(guān),與文獻(xiàn)報道一致[12,13],這可能與IgG更容易通過通透性增加的毛細(xì)血管有關(guān)。而關(guān)于尿蛋白與血清IgA、IgM濃度均呈負(fù)相關(guān),與血清C4成正相關(guān),血漿白蛋白與血清IgA、C3濃度呈正相關(guān),目前未見相關(guān)研究。

3.3.2 膽固醇 本研究提示膽固醇與血清IgG、IgA呈負(fù)相關(guān),與血清C3、C4呈正相關(guān)。Moorhead等[14]的研究提出高脂血癥會直接損傷腎小球,引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及腎間質(zhì)纖維化,造成脂蛋白大量沉積于腎小管,并激活免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷腎臟。Sampietro等[15]的研究也提示高脂血癥患者的血清C3、C4水平也升高,這可能是因為脂質(zhì)與免疫炎癥協(xié)同作用,導(dǎo)致腎毒性,破壞系膜細(xì)胞膽固醇的動態(tài)平衡,增加對脂質(zhì)的攝取,減少排出,進(jìn)而導(dǎo)致腎臟的脂質(zhì)沉積升高[16]。

3.3.3 腎功能指標(biāo) 本研究提示血尿素氮、肌酐與血清C3呈負(fù)相關(guān)。Kim等[17]的研究也表明,血清低C3是IgAN病情進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。但血尿素氮、肌酐與血清其他免疫復(fù)合物的關(guān)系,目前未見相關(guān)研究報道。

3.3.4 疾病危險度 本研究提示血清IgG、IgM、C3與IgAN疾病危險度呈負(fù)相關(guān),IgA/C3比值與IgAN的疾病危險度無關(guān),目前未見相關(guān)研究。

3.3.5 病理分級 本研究提示IgA病理分級與血清IgM呈負(fù)相關(guān),但未見相關(guān)研究;IgA病理分級與血清IgA無相關(guān)性,與研究一致[18];IgA病理分級與IgA/C3比值無關(guān),與任麗等[19]的研究結(jié)果一致,但周曉玲等[7]的研究提示IgA腎病的腎臟病理改變程度與血清IgA/C3比值呈正相關(guān),因此還需多中心的大樣本研究進(jìn)一步明確病理分級與血清免疫學(xué)指標(biāo)的關(guān)系。

3.4 病理與血清免疫球蛋白及補(bǔ)體指標(biāo)相關(guān)關(guān)系

本研究中,血清IgA與腎臟病理IgA沉積強(qiáng)度無相關(guān)性,血清C3與腎臟病理C3沉積強(qiáng)度也無相關(guān)性,Moldoveanu等[20]的研究提示IgA腎病患者常常伴有腎組織中IgA、補(bǔ)體C3的沉積,IgA的沉積主要是由于含有多聚體低糖基化的IgA1與相關(guān)抗體形成免疫復(fù)合物沉積在腎臟,引起腎小球的損害,而補(bǔ)體C3的沉積可能由于補(bǔ)體旁路途徑局部激活系膜細(xì)胞,進(jìn)而沉積在腎小球中有關(guān)。吳春林[21]的251例IgAN的血清免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn),血清C3、C4水平與腎臟IgA、IgG及補(bǔ)體C3免疫熒光強(qiáng)度評分呈負(fù)相關(guān),提示腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積,消耗大量血清免疫球蛋白及補(bǔ)體,與本文研究結(jié)果不符,因此還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述,IgA腎病患者普遍存在血清免疫球蛋白的異常,其中IgG、IgA的變化較常見。而有水腫患者的血清IgG、IgA較低,這與尿蛋白、血漿白蛋白、膽固醇、疾病危險度相關(guān)。因此,我們應(yīng)重視血清免疫學(xué)與IgAN的關(guān)系,為以后探索其規(guī)律性并指導(dǎo)臨床提供更多幫助。