唐奇志，潘偉鈺，劉劍文，陳聰，張燕華，梁嘉朗，肖靜

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的發(fā)病機(jī)制在于胰島β細(xì)胞功能遭到破壞，造成自身胰島素分泌不足，臨床上以發(fā)病隱匿及遲發(fā)為特點(diǎn)，早期臨床癥狀與2型糖尿病較為相似，其胰島功能衰退速度3倍于2型糖尿病[1]。腸道激素包括胰高血糖素、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)及胰島素在糖尿病病程進(jìn)展和長期的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用倍受關(guān)注。研究表明，GLP-1能改善糖尿病患者高血糖狀態(tài)下胰島素第一和第二時相的分泌，并可改善精氨酸刺激的胰島素分泌，促進(jìn)胰島素的合成與分泌，迅速升高血胰島素水平以降低血糖[2]。在LADA早期，甚至是在有相當(dāng)?shù)囊葝u素分泌能力存在時，胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)即可受損，表明胰高血糖素參與了LADA的發(fā)病機(jī)制[3]。如何嚴(yán)格控制血糖、阻止胰島β 細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生修復(fù)、糾正胰島α細(xì)胞功能紊亂是LADA的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。據(jù)臨床觀察，LADA患者多具有脾腎不足癥狀，因此脾腎兩虛是LADA的發(fā)病機(jī)制，故本研究旨在通過觀察脾腎方聯(lián)合西藥治療LADA患者的臨床療效，為提高LADA患者的臨床療效尋找新的治療思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月于本院明確診斷的90例LADA患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組、沙格列汀對照組、中西醫(yī)結(jié)合治療組各30例。對照組女12例，男18例；平均年齡(48.4±10.46)歲；平均病程(11.71±4.76)年。沙格列汀對照組女9例，男21例；平均年齡(49.9±9.30)歲；平均病程(12.26±4.74)年。中西醫(yī)結(jié)合治療組女11例，男19例；平均年齡(49.8±10.66)歲；平均病程(13.10±3.17)年。3組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病的診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織擬定的標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥18歲；③谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體陽性；④診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。若同時具備上述3項(xiàng)，排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后，可診斷為LADA。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定脾腎兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)：咽干口燥，神疲乏力，多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，腰酸膝軟，心悸失眠，夜尿頻，舌紅、少苔或無苔，或舌淡、苔薄白，脈細(xì)數(shù)無力或細(xì)弦等。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；性別不限；年齡18～70歲；內(nèi)生肌酐清除率(CCr)穩(wěn)定在50 mL/min以上；簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、胃腸道和血液疾病者；近2月服用過免疫抑制劑者；過敏體質(zhì)者。

2 治療方法

2.1 對照組 予門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司)治療，每天2次，皮下注射，初始劑量為：體質(zhì)量(kg)×0.4U/d，按6∶4比例在兩餐前分配。

2.2 沙格列汀對照組 在對照組基礎(chǔ)上加用沙格列汀片(阿斯利康制藥有限公司)治療，每次5mg，每天晨起口服1次。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療組 在沙格列汀對照組基礎(chǔ)上加用脾腎方治療，處方：黃芪30 g，山藥20 g，熟地黃、枸杞子、太子參、蒼術(shù)各15 g，麥冬、山茱萸各10 g，隨癥加減：口干加天花粉15 g，石斛10 g；四肢麻痹加絡(luò)石藤、桑枝各15 g；便秘加肉蓯蓉15 g，瓜蔞子20 g；視矇加谷精子、青葙子各15 g。每天1劑，水煎，分早晚2次服用。

3組總療程均為36周。依據(jù)患者的血糖變化情況調(diào)節(jié)胰島素劑量，3～5天內(nèi)調(diào)整一次。沙格列汀對照組和中西醫(yī)結(jié)合治療組使用沙格列汀片及脾腎方均維持每天口服量不變。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 所有患者于治療前、治療12周后、治療24周后、治療36周后空腹靜脈采血，檢測血清糖化血紅蛋白(離子交換高壓液相色譜法，儀器為M9W-DC-HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀)、C肽、GLP-1(酶聯(lián)免疫吸附法，武漢華美生物工程有限公司)、胰高血糖素(放射免疫分析技術(shù)，北京北方生物技術(shù)研究所有限公司)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(±s)表示，整體分析采用重復(fù)測量多因素方差分析，3組相同治療時間之間、同組不同治療時間之間的比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 3組治療前后糖化血紅蛋白水平比較 見表1。整體分析發(fā)現(xiàn)：組間比較、時間點(diǎn)比較及分組與時間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。治療24周后，3組糖化血紅蛋白水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療36周后，中西醫(yī)結(jié)合治療組的糖化血紅蛋白水平低于對照組、沙格列汀對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 3組治療前后糖化血紅蛋白水平比較(±s) %

表1 3組治療前后糖化血紅蛋白水平比較(±s) %

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組同期比較，②P＜0.05；與沙格列汀對照組同期比較，③P＜0.05

組 別對照組沙格列汀對照組中西醫(yī)結(jié)合治療組治療前8.3±0.90 8.3±1.07 8.4±1.01治療12周后8.0±0.76 7.9±0.60 7.9±0.62治療24周后7.5±0.49①7.5±0.49①7.7±0.43①治療36周后7.1±0.80①7.0±1.01①6.6±0.61①②③

4.2 3組治療前后空腹C肽水平比較 見表2。整體分析發(fā)現(xiàn)：組間比較、時間點(diǎn)比較及分組與時間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。治療12周后，3組空腹C肽水平均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而相對于同組治療12周后的C肽水平，沙格列汀對照組及中西醫(yī)結(jié)合治療組治療24周后的C肽水平均增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療36周后，沙格列汀對照組及中西醫(yī)結(jié)合治療組的C肽水平均較治療24周后上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且較同時間的對照組C肽水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，中西醫(yī)結(jié)合治療組C肽水平高于沙格列汀對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 3組治療前后空腹C肽水平比較(±s) pmol/mL

表2 3組治療前后空腹C肽水平比較(±s) pmol/mL

與同組治療前比較，①P＜0.05；與同組治療12周后比較，②P＜0.05；與同組治療24周后比較，③P＜0.05；與對照組同期比較，④P＜0.05；與沙格列汀對照組同期比較，⑤P＜0.05

組 別對照組沙格列汀對照組中西醫(yī)結(jié)合治療組治療前0.74±0.24 0.75±0.25 0.74±0.17治療12周后0.97±0.18①0.96±0.20①0.98±0.19①治療24周后1.03±0.14①1.06±0.20①②1.10±0.20①②治療36周后1.07±0.17①1.20±0.23①②③④1.32±0.18①②③④⑤

4.3 3組治療前后GLP-1水平比較 見表3。整體分析發(fā)現(xiàn)：組間比較、時間點(diǎn)比較及分組與時間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。治療24周后，沙格列汀對照組和中西醫(yī)結(jié)合治療組的GLP-1水平均較治療前與對照組同期增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療36周后，中西醫(yī)結(jié)合治療組的GLP-1水平高于沙格列汀對照組與對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 3組治療前后GLP-1水平比較(±s) ng/mL

表3 3組治療前后GLP-1水平比較(±s) ng/mL

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組同期比較，②P＜0.05；與沙格列汀對照組同期比較，③P＜0.05

組 別對照組沙格列汀對照組中西醫(yī)結(jié)合治療組治療前3.81±1.34 3.73±1.40 3.76±1.34治療12周后3.99±1.57 4.15±1.76 4.02±2.20治療24周后4.07±0.91 4.53±0.85①②4.92±1.00①②治療36周后4.12±0.88 5.01±1.08①②5.54±0.73①②③

4.4 3組治療前后胰高血糖素水平比較 見表4。整體分析發(fā)現(xiàn)：時間點(diǎn)比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，組間比較、分組與時間的交互作用均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。治療36周后，沙格列汀對照組及中西醫(yī)結(jié)合治療組的胰高血糖素均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，各組間數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但數(shù)據(jù)提示，治療36周后，中西醫(yī)結(jié)合治療組及沙格列汀對照組的胰高血糖素水平均較對照組下降，中西醫(yī)結(jié)合治療組的胰高血糖素水平低于沙格列汀對照組。

表4 3組治療前后胰高血糖素水平比較(±s) pg/mL

表4 3組治療前后胰高血糖素水平比較(±s) pg/mL

與同組治療前比較，①P＜0.05

組 別對照組沙格列汀對照組中西醫(yī)結(jié)合治療組治療前93.20±21.14 91.81±19.83 91.44±24.81治療12周后88.97±20.43 86.16±18.48 85.62±15.57治療24周后86.32±17.32 84.48±20.62 82.24±23.82治療36周后86.25±18.14 79.84±13.66①78.18±16.30①

5 討論

人體的血糖穩(wěn)態(tài)是胰島素和胰高血糖素兩種激素共同作用的結(jié)果。當(dāng)進(jìn)食后，血糖升高時，胰島素的分泌及作用占主導(dǎo)地位，促進(jìn)葡萄糖氧化和糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大營養(yǎng)素的合成與代謝，以降低血糖水平?？崭?fàn)顟B(tài)下，胰高血糖素分泌，以促進(jìn)糖原分解及糖異生，將血糖維持在穩(wěn)定的范圍，避免低血糖的發(fā)生。正是胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素和β細(xì)胞分泌的胰島素兩種激素的協(xié)同和對峙的協(xié)調(diào)，將人體血糖維持在正常范圍內(nèi)[5]。近年來，隨著對GLP-1的深入研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GLP-1還作用于胰島α細(xì)胞，通過抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖輸出，降低血糖，這種促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的雙重作用，對維持正常血糖水平起著重要作用[6]。

調(diào)節(jié)胰島α及β細(xì)胞功能是目前治療LADA的熱點(diǎn)，而長期注射胰島素延緩β細(xì)胞衰竭，聯(lián)合噻唑烷二酮類、雙胍類、糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等治療，效果也不盡如人意?；谥嗅t(yī)藥的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，本研究擬脾腎方以探討滋腎健脾法聯(lián)合沙格列汀對LADA患者的作用及機(jī)制。

LADA可歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴的疾病范疇。人體稟賦不足，脾氣虛而運(yùn)化之力減弱，或思慮勞倦過度，脾氣滯結(jié)，或脾氣內(nèi)耗，致脾虛不運(yùn)；或飲食失節(jié)，長期食用肥甘厚味之品，又缺乏運(yùn)動，則食熱內(nèi)結(jié)，化火而耗水谷、傷陰津，形成脾虛，氣血津液運(yùn)化輸布紊亂，不能上輸華蓋，中以轉(zhuǎn)輸，使精微郁于血中或隨清氣下泄，此時血糖可有輕度升高，所以脾虛是產(chǎn)生消渴的重要病理機(jī)制[7]。《靈樞·本臟》曰：“腎脆，則善病消癉，易傷”，指出消渴病之本在腎，腎虛固攝無權(quán)，精微不藏而走泄，可致津虧火熾。據(jù)臨床觀察，脾腎兩虛是LADA的發(fā)病機(jī)制，故本研究以健脾滋腎為治則擬脾腎方，方中熟地黃、枸杞子、麥冬、山茱萸滋腎養(yǎng)陰，實(shí)寓六味地黃丸之意；黃芪、山藥、太子參、蒼術(shù)健脾益氣祛濕，共奏滋腎健脾、益氣養(yǎng)陰之效。既可改善氣虛癥狀，改善糖代謝，調(diào)節(jié)胃腸功能，又補(bǔ)而不膩。

本研究結(jié)果顯示，治療36周后，3組糖化血紅蛋白均較治療前下降，提示3組患者的血糖均得到了控制，中西醫(yī)結(jié)合治療組的糖化血紅蛋白低于其余兩組，提示加用脾腎方有明顯的降糖作用。治療12周后，各組的空腹C肽水平均較治療前增加，予以胰島素加強(qiáng)控制血糖后，β細(xì)胞功能較前恢復(fù)相關(guān)，而在治療24周及36周后，僅沙格列汀對照組及中西醫(yī)結(jié)合治療組的C肽水平在繼續(xù)升高，可推測2組患者的β細(xì)胞功能仍在持續(xù)恢復(fù)；治療36周后，中西醫(yī)結(jié)合治療組的C肽水平高于沙格列汀對照組，提示脾腎方發(fā)揮著保護(hù)β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，從而發(fā)揮降血糖的作用。治療24周及36周后，沙格列汀對照組的GLP-1水平高于對照組，這也證實(shí)了DPP-4抑制劑(沙格列汀片)治療LADA的療效；治療36周后，中西醫(yī)結(jié)合治療組GLP-1水平高于沙格列汀對照組，提示加用脾腎方后降血糖的療效更為顯著，可見中西醫(yī)結(jié)合治療LADA患者提高GLP-1分泌的這種獲益是獨(dú)立于胰島素或DPP-4抑制劑的，脾腎方在沙格列汀抑制DPP-4活性的同時，可能通過誘導(dǎo)GLP-1釋放，增加GLP-1，間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而利于遠(yuǎn)期控制血糖。糖尿病狀態(tài)下，胰島素對α細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，α細(xì)胞對胰島素的敏感性下降，胰高血糖素的合成和分泌增多[8]。沙格列汀對照組及中西醫(yī)結(jié)合治療組的胰高血糖素均較治療前下降，提示可能與α細(xì)胞功能受到抑制有關(guān)。

綜上所述，以滋腎健脾法方藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療可明顯提高LADA患者的GLP-1、C肽水平，并可能通過抑制α 細(xì)胞，減少胰高血糖素分泌，有利于β細(xì)胞恢復(fù)功能，有望緩解LADA的自然病程，值得進(jìn)一步研究。