周小琳 曾小梅 李棟方 李平甘 羅向陽

熱性驚厥(febrile seizures，F(xiàn)S )是小兒常見急癥之一，多見于6個月～5歲的兒童，分為單純型熱性驚厥（simple febrile seizures，SFS）和復雜型熱性驚厥（complex febrile seizures，CFS），大多數(shù)預后良好[1]。熱性驚厥的發(fā)病原因尚不完全清楚，但是與年齡、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟、感染、遺傳易感性、免疫功能紊亂相關(guān)[2]。目前熱性驚厥的治療方法一般為退熱和止痙等對癥治療，某些病例使用抗驚厥的藥物預防復發(fā)，但用藥過程中仍有復發(fā)的可能，臨床療效并不十分理想，同時抗驚厥藥物會損害小兒認知功能。本實驗分析復雜型熱性驚厥患兒的外周血淋巴細胞免疫功能，探討免疫球蛋白對復雜型熱性驚厥的免疫調(diào)節(jié)功能及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料 病例組32例復雜型熱性驚厥患兒選自2014年1月～2016年10月就診于我院兒科的患兒，其中男18例，女14例，年齡9個月～6歲。所有入組患兒均符合復雜型熱性驚厥診斷標準[3]：在上呼吸道感染或其他傳染病的初期，體溫在38℃以上時突然出現(xiàn)驚厥，排除顱內(nèi)感染和其他導致驚厥的器質(zhì)性或代謝性異常，既往無非熱性驚厥史，并具有以下特點中的1條及以上：①發(fā)作持續(xù)時間長；②局灶性發(fā)作；③一次病程中有反復發(fā)作。對照組選自我院體檢中心的健康兒童29例，男16例，女13例，年齡1～7歲，近期均無感染史、無自身免疫性疾病史和其他疾病史，測定其免疫指標，其中年齡和性別構(gòu)成比例與病例組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 本實驗方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，病例組所有患兒家屬均知情同意并簽署免疫球蛋白使用同意書。病例組32例患兒在常規(guī)治療（止痙、退熱、抗感染等）的基礎(chǔ)上加用免疫球蛋白治療，靜脈輸注，400mg·kg-1·d-1×5d，總量 2g/kg。對照組患兒只需抽血1次查外周血淋巴細胞亞群指標，并與病例組治療前相應指標比較，病例組患兒分別于治療前及治療結(jié)束后，清晨空腹抽靜脈血2ml，CD19+B、CD20+B、CD4+T、CD8+T等外周血淋巴細胞亞群指標采用FACSCalibur型流式細胞儀(美國BD公司)檢測，CD4+/CD8+比值由CD4+T、CD8+T細胞檢測值計算所得。病例組所有患兒均在治療結(jié)束后臨床隨訪1年，觀察患兒在發(fā)熱時熱性驚厥發(fā)作情況。

1.3 臨床療效判定 顯效為1年中發(fā)熱3次以上但未出現(xiàn)抽搐，有效為1年中發(fā)熱2次但未出現(xiàn)抽搐，無效為出現(xiàn)1次發(fā)熱且伴抽搐。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有實驗數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0軟件分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，病例組患兒治療前后采用配對樣本t檢驗，病例組與對照組的比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫球蛋白治療復雜型熱性驚厥的臨床療效病例組治療后隨訪1年，顯效15例，有效14例，總有效率達90.63%。

2.2 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較 與對照組比較，病例組患兒治療前CD19+B、CD20+B 淋巴細胞比例明顯升高（P＜0.05），CD4+T、CD4+/CD8+比例明顯降低（P＜0.05），CD8+T 淋巴細胞比例明顯升高（P＜0.05），見表 1。

2.3 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較 病例組患兒在免疫球蛋白治療后CD19+B、CD20+B淋巴細胞比例明顯降低，CD4+T、CD4+/CD8+比例明顯升高，CD8+T比例明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表1 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

表1 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

組別 例數(shù) CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+對照組 29 15.57±2.63 15.48±2.38 33.86±5.27 22.42±6.02 1.61±0.52病例組 32 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14 t 15.52 14.50 7.10 10.08 9.18 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

表2 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

時間 例數(shù) CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+治療前 29 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14治療后 32 20.21±2.92 18.81±1.72 32.26±2.44 24.03±3.59 1.51±0.26 t 18.33 17.89 13.86 17.49 19.68 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

3 討論

FS是兒童常見的一種驚厥性疾病，由呼吸道感染等疾病引起發(fā)熱從而導致驚厥的發(fā)生，發(fā)病率為2%～5%。雖然FS患兒一般預后良好，但長期反復性FS發(fā)作對兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有一定危害，增加癲癇發(fā)病率。目前復雜型FS發(fā)病機制尚未完全清楚，但國內(nèi)外許多學者認為免疫功能紊亂在其中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，復雜型FS患兒體液免疫指標IgG、IgA降低，機體抵抗力下降，這可能導致復雜型FS患兒反復呼吸道感染引起發(fā)熱，從而誘發(fā)驚厥發(fā)作[4，5]。細胞免疫功能紊亂也參與了FS患兒的發(fā)病過程，有報道FS患兒外周血T淋巴細胞CD4+T、CD4+/CD8+比例降低，CD8+T細胞比例升高[6]。外周血T淋巴細胞是機體重要的免疫細胞，其中CD4+T細胞可以釋放多種細胞因子參與免疫反應，CD8+T細胞作為抑制性T淋巴細胞，有特異性殺傷靶細胞的功能，在感染、損傷等情況下發(fā)揮保護機體的作用[7，8]。CD4+T細胞比例下降說明T免疫細胞功能受抑制，而CD8+T淋巴細胞比例上升說明免疫反應亢進，最終導致機體免疫紊亂而致病。本實驗亦發(fā)現(xiàn)復雜型熱性驚厥患兒存在T淋巴細胞免疫功能紊亂，這與以往學者研究熱性驚厥T淋巴細胞亞群改變的結(jié)果相符。目前關(guān)于熱性驚厥患兒外周血B淋巴細胞亞群改變的研究較少，本研究除了發(fā)現(xiàn)復雜型FS患兒存在外周血T淋巴細胞亞群紊亂之外，還發(fā)現(xiàn)復雜型FS患兒存在B淋巴細胞亞群水平異常。我們發(fā)現(xiàn)，復雜型FS患兒治療前CD19+B、CD20+B淋巴細胞比例明顯升高，說明機體B淋巴細胞功能紊亂。結(jié)合既往學者研究及本實驗結(jié)果，復雜型FS患兒同時存在體液免疫，T、B淋巴細胞免疫紊亂，可能是三者共同作用導致復雜型FS反復發(fā)作。由此可見，檢測外周血免疫指標可以作為觀察復雜型FS患兒病情變化的一個可行手段。

免疫球蛋白是一種免疫調(diào)節(jié)劑，有文獻發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白治療癲癇等抽搐性疾病有一定效果[8,9]，但免疫球蛋白通過何種機制發(fā)揮抑制抽搐發(fā)作尚未明了。本研究使用大劑量免疫球蛋白（2g/kg）治療復雜型FS，治療后隨訪1年發(fā)現(xiàn)臨床有效率達90.62%，不良反應少，耐受性良好。免疫球蛋白治療后，T淋巴細胞亞群指標CD4+T、CD4+/CD8+比例升高、CD8+T比例降低，同時B淋巴細胞亞群CD19+B、CD20+B細胞比例較治療前明顯降低，說明大劑量免疫球蛋白對B淋巴細胞及T淋巴細胞均有良好的調(diào)節(jié)作用。丙種球蛋白治療復雜型FS效果確切，有可能是通過抑制體內(nèi)過度活化的細胞免疫功能控制驚厥反復發(fā)作。有報道免疫球蛋白可以通過保護神經(jīng)元、降低神經(jīng)元死亡率[10]，復雜型FS反復發(fā)熱時驚厥發(fā)作，有可能導致腦神經(jīng)損傷，對于合并外周血淋巴細胞亞群免疫功能紊亂的FS患兒，可以考慮使用大劑量免疫球蛋白治療。

綜上所述，復雜型FS患兒機體內(nèi)同時存在T、B淋巴細胞免疫功能紊亂，但淋巴細胞免疫功能狀態(tài)通過何種機制參與患兒的疾病過程仍需進一步研究。免疫球蛋白應用于復雜型FS患兒療效確切，副作用少，不失為臨床治療的一個較好選擇。目前免疫球蛋白應用于FS患兒治療仍未達成共識，且免疫球蛋白屬于血制品，價格昂貴，有一定風險，臨床大規(guī)模應用還存在一定困難。本研究為免疫球蛋白應用于復雜型FS患兒提供了實驗室理論依據(jù)，對臨床用藥有一定指導意義。