于曉燕 陳佳佳 曹志勇 姚堅 宋杰

譫妄為急性腦功能障礙，表現(xiàn)為對周圍環(huán)境的認(rèn)知和反應(yīng)下降，屬于意識內(nèi)容的改變。而術(shù)后譫妄是指發(fā)生于外科手術(shù)后24～72h的譫妄，可表現(xiàn)為認(rèn)知功能、記憶力、定向力下降，甚至出現(xiàn)錯覺、幻覺、語言障礙、攻擊行為等。如不及時恰當(dāng)處理將延長患者的住院時間甚至導(dǎo)致持續(xù)性的認(rèn)知功能障礙。SDB一般是指存在呼吸紊亂、低通氣、睡眠中易覺醒，呼吸暫停通氣指數(shù)＞5次/h，其中阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見類型，SDB被認(rèn)為與冠心病、腦卒中相關(guān)[1，2]。同時SDB也被認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙的危險因素，可以導(dǎo)致心理、注意力、行為異常[3]。本研究對術(shù)前存在睡眠呼吸障礙的患者術(shù)后發(fā)生譫妄的情況進行分析，探討術(shù)后譫妄與睡眠呼吸障礙的相關(guān)性，從而為減少術(shù)后譫妄的發(fā)生以及術(shù)前評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年6月～2017年12月于本院住院擬于硬膜外麻醉下行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者130例，其中男76例，女54例，ASAⅡ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在各種原因所致的認(rèn)知功能障礙；既往存在精神疾病；既往有嚴(yán)重肝腎功能異常；不能配合術(shù)前及術(shù)后評估。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，征得受試者知情同意，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法和觀察指標(biāo) 術(shù)前收集患者的年齡、性別、受教育程度、個人史、既往相關(guān)病史等資料進行臨床人口統(tǒng)計學(xué)分析。由呼吸科專科醫(yī)師采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進行術(shù)前睡眠呼吸監(jiān)測，根據(jù)AHI判定是否存在睡眠呼吸障礙，其中AHI＜5為正常，5～20為輕度，21～40為中度，＞41為重度。由麻醉?？漆t(yī)師術(shù)中記錄患者的手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中是否出現(xiàn)低血壓等情況。由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師采用譫妄評定量表評估患者在手術(shù)后24～72h內(nèi)是否出現(xiàn)譫妄，評分＜19分為無譫妄，19～22分為輕度譫妄，＞22分為嚴(yán)重譫妄，將患者分為譫妄組和無譫妄組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析篩選出獨立危險因素，計算優(yōu)勢比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI），相關(guān)性應(yīng)用Spearman法進行等級相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 譫妄組和無譫妄組人口統(tǒng)計學(xué)和術(shù)中情況分析130例老年人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中譫妄組56例，其中男33例，女23例，平均年齡（71.35±5.23）歲，長期吸煙25例（44.6%），AHI異常28例（50.0%），手術(shù)時間（125±22）min，術(shù)中失血量（285±125）ml；無譫妄組74例，其中男46例，女28例，平均年齡（63.76±3.56）歲，長期吸煙20例（27.0%），AHI異常 21例（28.4%），手術(shù)時間（103±16）min，術(shù)中失血量（210±102）ml。兩組相比較，譫妄組患者年齡大，長期吸煙比例高，AHI異常比例高，手術(shù)時間長，術(shù)中失血多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 術(shù)后譫妄相關(guān)危險因素的多變量Logistic回歸分析 以表1中P＜0.05的變量為自變量，以術(shù)后譫妄為因變量，多變量Logistic回歸分析顯示AHI異常、年齡、術(shù)中失血量、手術(shù)時間、長期吸煙是術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素，見表2。

2.3 AHI與術(shù)后譫妄的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，患者的AHI指數(shù)與術(shù)后譫妄的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)（r=0.741，P＜0.05），AHI指數(shù)越高，譫妄評分越高，譫妄程度越重，睡眠呼吸障礙是發(fā)生術(shù)后譫妄的獨立危險因素。

表1 譫妄組和無譫妄組人口統(tǒng)計學(xué)和術(shù)中資料比較

表2 術(shù)后譫妄危險因素的多變量Logistic回歸分析

3 討論

術(shù)后譫妄是常見的老年人手術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率高達5%～50%，如不及時處理將導(dǎo)致住院時間延長甚至出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙，影響患者的生活質(zhì)量，發(fā)生率的差異主要是因為研究采用的譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)不同以及接受的手術(shù)類型不同所致。以往研究認(rèn)為術(shù)后譫妄與年齡、長期飲酒、吸煙、手術(shù)時間、輸血、麻醉方式、精神病史等有一定的關(guān)系，但具體的病因并未明確[4]。目前較為流行的可能發(fā)病機制包括應(yīng)激炎癥反應(yīng)假說和神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，前者認(rèn)為術(shù)后譫妄的發(fā)生與手術(shù)過程中的全身炎癥反應(yīng)相關(guān)。研究[5]認(rèn)為患者在手術(shù)創(chuàng)傷后，體內(nèi)的炎癥反應(yīng)加重，炎癥介質(zhì)釋放增多引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生大量的糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素又會加重炎癥反應(yīng)和腦缺血損傷，外周神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可以通過下丘腦—垂體—腎上腺軸激活的神經(jīng)通路(迷走神經(jīng))或通過穿透血腦屏障使得外周炎癥介質(zhì)（C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子和IL-6）傳播至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而手術(shù)過程中腦低灌注的出現(xiàn)導(dǎo)致腦局部缺血缺氧，從而觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激是體內(nèi)的一種保護作用機制，在氧化和抗氧化失衡時，導(dǎo)致活性的氧自由基（O2-、OH、H2O2）和活性氮自由基（NO、NO2、ONOO-)增多，從而產(chǎn)生興奮性毒性所致的連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和局部炎癥，進而損害細(xì)胞膜的功能，形成細(xì)胞透明性變性、纖維化，從而進一步引起神經(jīng)、組織、器官等損傷。近年來研究[6]發(fā)現(xiàn)，多種類型的神經(jīng)遞質(zhì)參與術(shù)后譫妄的發(fā)生，如膽堿能遞質(zhì)、胺類遞質(zhì)、氨基酸類遞質(zhì)、肽類遞質(zhì)、褪黑素等，膽堿能抑制是術(shù)后譫妄發(fā)生的最重要假說，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗膽堿能抑制藥物能夠改善術(shù)后譫妄，而在應(yīng)用抗膽堿能藥物后往往存在較高的譫妄發(fā)生率,因此在老年患者手術(shù)中，減少膽堿能藥物的應(yīng)用可能會減少術(shù)后譫妄的發(fā)生[7]。有研究認(rèn)為術(shù)后譫妄的發(fā)生與術(shù)前精神疾病史具有相關(guān)性[8]，即考慮與顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和代謝改變有關(guān)，而本研究為了保證研究順利進行未納入有精神病史患者。

隨著年齡的增長，SDB在老年人群中越來越常見，但因為以往的認(rèn)識不足，患者自身并未意識到SDB的危害性。SDB為睡眠過程中出現(xiàn)的呼吸障礙，主要包括睡眠呼吸暫停和低通氣綜合征，SDB本身可以導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，長期SDB已經(jīng)被證實會導(dǎo)致患者的生理基礎(chǔ)紊亂，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，具體表現(xiàn)為精神不集中、記憶力下降、嗜睡、乏力等，并增加認(rèn)知功能障礙和發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險[9]。SDB與心衰具有相關(guān)性，潛在的SDB可以增加發(fā)生急性冠脈綜合征的風(fēng)險[10]。SDB同時也被認(rèn)為是高血壓、腦卒中的危險因素，因此SDB也受到越來越多的關(guān)注。目前研究認(rèn)為SDB與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，如導(dǎo)致注意力、記憶力、計算能力、學(xué)習(xí)能力下降等，在最近的研究中SDB被認(rèn)為可能是術(shù)后譫妄的潛在危險因素。Flink等[11]研究發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸障礙患者在膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后會增加譫妄風(fēng)險，睡眠呼吸障礙是術(shù)后譫妄的預(yù)測指標(biāo)；Roggenbach等[12]研究發(fā)現(xiàn)在心臟手術(shù)患者中，存在OSA患者中發(fā)生術(shù)后譫妄的概率增高；Lombardi等[13]研究發(fā)現(xiàn)患有OSA患者發(fā)生急性譫妄后，予以正壓通氣治療，癥狀逐漸緩解，認(rèn)為OSA與譫妄的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性；Leung等[14]對手術(shù)患者進行研究，認(rèn)為術(shù)前睡眠紊亂增加術(shù)后譫妄的嚴(yán)重程度。本研究通過對患者發(fā)生術(shù)后譫妄進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、AHI異常、長期吸煙、手術(shù)時間、術(shù)中失血量等是術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素，而通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，隨著AHI指數(shù)的升高，譫妄評分也逐漸升高，因此考慮SDB是術(shù)后譫妄的獨立危險因素。而在本研究中未發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、既往腦卒中等與術(shù)后譫妄具有明顯相關(guān)性。然而目前關(guān)于SDB與術(shù)后譫妄的具體機制并不明確。慢性O(shè)SA時通過血管收縮介質(zhì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)NO平衡紊亂、炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)，并且增加動脈粥樣硬化，這可能導(dǎo)致卒中的發(fā)生和血管性癡呆[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]SDB導(dǎo)致炎癥介質(zhì)（包括IL-1、IL-6、TNF-α）升高，而這些炎癥因子的升高可能導(dǎo)致譫妄的發(fā)生，在心臟手術(shù)中，體外循環(huán)同樣誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能的損傷。Patt等[17]研究認(rèn)為，OSA與術(shù)后譫妄的發(fā)生可能與IL-1和皮質(zhì)醇的調(diào)節(jié)有關(guān)。因此認(rèn)為手術(shù)中的全身炎癥反應(yīng)和炎癥因子升高可能是SDB導(dǎo)致術(shù)后譫妄的原因之一。

然而由于研究樣本受限，且研究中心單一，本研究仍存在局限性，并且未對存在睡眠呼吸障礙者干預(yù)后進行對比研究，因此下一步還需開展多中心的研究，并且研究術(shù)前正壓通氣干預(yù)治療對存在睡眠呼吸障礙的患者是否有效，以便獲得可能減少發(fā)生術(shù)后譫妄的方法。

綜上所述，術(shù)前睡眠呼吸障礙是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨立危險因素，對患者睡眠呼吸障礙的診斷和干預(yù)，有利于減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。