郭楊楊 余加林

摘 要：肺表面活性物質(zhì)作為新生兒呼吸窘迫綜合征的針對病因的特效醫(yī)治措施，已成為其標準治療手段之一，有效降低了新生兒呼吸窘迫綜合征的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，但重癥新生兒呼吸窘迫綜合征仍是引起新生兒殘疾和死亡最常見的疾病，因而應重視新生兒呼吸窘迫綜合征嚴重度的評價，并制訂出適用于重癥新生兒呼吸窘迫綜合征的治療方案。

關鍵詞：重癥；新生兒呼吸窘迫綜合征；肺表面活性物質(zhì)

中圖分類號：R722.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.014

文章編號：1006-1959（2018）09-0042-04

Abstract：Pulmonary surfactant has became one of the standard treatment methods for neonatal respiratory distress syndrome.The incidence of complications and mortality of neonatal respiratory distress syndrome were reduced effectively，but severe neonatal respiratory distress syndrome was still the most common disease causing neonatal disability and death.Therefore，attention should be paid to the evaluation of the severity of neonatal respiratory distress syndrome，and a treatment plan for severe neonatal respiratory distress syndrome should be worked out.

Key words：Severe；Neonatal respiratory distress syndrome；Pulmonary surfactant

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由肺表面活性物質(zhì)缺乏引起的、以生后不久即表現(xiàn)出呼吸窘迫并呈進行性加重為主要臨床特點的綜合征，病理上，其特征為肺泡壁至終末細支氣管上附有嗜伊紅透明膜及肺不張，因此又稱為肺透明膜?。╤yaline membrane disease，HMD）。NRDS具有胎齡越小、出生體重越輕，發(fā)病率越高的特點，是導致新生兒呼吸衰竭最常見的疾病之一，如不予治療，可出現(xiàn)進行性的低氧血癥及呼吸衰竭，最終死亡。NRDS的嚴重程度影響著治療策略的制訂，治療策略影響著肺表面活性物質(zhì)的療效，因此詳細了解肺泡表面活性物質(zhì)在重癥NRDS中的應用，將為確定最佳制劑、給藥最適劑量、最佳時機及給藥次數(shù)等提供新的理論依據(jù)?，F(xiàn)主要對肺泡表面活性物質(zhì)在重癥新生兒呼吸窘迫綜合征中的應用的研究進展予以綜述。

1 肺泡表面活性物質(zhì)

1.1肺泡表面活性物質(zhì)簡介 肺泡表面活性物質(zhì)（PS）是一種由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的磷脂蛋白復合物，它分布于肺泡液體分子層表面，主要由二棕櫚酰卵磷脂（DPPC）和表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白（SP）構(gòu)成，SP又分為SP-A、SP-B、SP-C、SP-D等，其中卵磷脂是起表面活性作用的重要物質(zhì)，SP-B和SP-C參與表面活性物質(zhì)吸附及張力的調(diào)節(jié)，SP-A和SP-D主要參與氣道免疫防御作用，因此肺泡表面活性物質(zhì)不僅具有維持肺順應性、防止肺泡萎陷、防止肺水腫及穩(wěn)定大小肺泡內(nèi)的壓力等生理功能，還具有先天性免疫功能，對于控制炎癥和預防肺部感染也有幫助[1，2]。50年代末期，Avery和Mead首次提出早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟導致肺表面活性物質(zhì)缺乏是NRDS的病因，且肺表面活性物質(zhì)質(zhì)與量的任一改變均可引起NRDS。因此人們開始運用動物模型觀察應用外源性肺表面活性物質(zhì)對肺順應性的改善情況，動物試驗的成功為肺表面活性物質(zhì)應用于臨床治療提供了依據(jù)。1980年Fujiwara首次報告用人工合成的卵磷脂和磷脂甘油加入牛肺浸液提取物治療10例早產(chǎn)兒重癥NRDS，其中8例存活，2例死于動脈導管未閉。1985年Kwong用隨機雙盲法觀察早產(chǎn)兒27例，在生后第一次呼吸之前，用牛肺鹽水灌洗液中提取的牛肺表面活性物質(zhì)噴入氣管，得出結(jié)論：在出生時第一次呼吸前，氣管內(nèi)滴入牛肺表面活性物質(zhì)能有效預防早產(chǎn)兒的NRDS，并且可以減少吸入氣體氧濃度和呼吸支持。1990年，美國食品及藥物管理局正式批準使用PS治療NRDS。自此至今，肺表面活性物質(zhì)被廣泛應用于新生兒呼吸窘迫綜合征的預防及治療中，成為NRDS患兒和存在NRDS風險新生兒的標準治療手段。

1.2肺泡表面活性物質(zhì)的預防性治療 早產(chǎn)兒的肺發(fā)育不成熟，肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌不足或缺乏，是發(fā)生NRDS的主要病因，因此對于NRDS高危的患兒預防性應用PS能有效降低NRDS的發(fā)病率。2010年歐洲NRDS防治指南推薦胎齡<26周的早產(chǎn)兒均應在生后15 min內(nèi)預防性應用表面活性劑，對接受氣管插管的NRDS早產(chǎn)兒也應考慮預防性應用表面活性劑[3]。2013年美國呼吸治療學會的PS預防性應用指針為：①易繼發(fā)于PS缺乏的NRDS高危早產(chǎn)兒（如胎齡<32周或體重<1300 g）；②實驗室數(shù)據(jù)證實PS缺乏的新生兒，如L/S<2：1，泡沫試驗提示肺未成熟，或者磷脂酰甘油缺乏[4]。目前臨床PS預防性應用為對胎齡<30～32周的胎兒，爭取生后30分鐘內(nèi)常規(guī)應用PS，若條件不允許也應爭取生后24 h內(nèi)應用[5]。另外，國外從1995年開始探討應用羊膜腔內(nèi)注射PS或同時給孕母注射從而誘發(fā)胎兒呼吸運動的方式給藥，顯示比出生后氣管內(nèi)給藥更有效地預防新生兒呼吸窘迫綜合征。王英蘭等[6]研究表明出生前PS羊膜腔給藥能有效預防NRDS，且與生后氣管內(nèi)給藥相比，能避免新生兒侵入性操作，風險較小，并發(fā)現(xiàn)PS羊膜腔注射后1h是娩出胎兒的最佳時間。Nutan等[7]研究也顯示產(chǎn)前2～8 h內(nèi)在超聲引導下羊膜腔內(nèi)注射PS能降低重癥NRDS的發(fā)生率（P=0.018）及減少生后PS氣管內(nèi)給藥（P=0.02）。但近期也有研究表明，隨著普遍采用產(chǎn)前激素和生后常規(guī)使用CPAP，預防給PS，與最初CPAP早期呼吸支持而后予以PS治療的方式相比較并無明顯優(yōu)勢，預防用藥降低死亡率和肺氣漏綜合征僅見于未常規(guī)使用CPAP的患兒，故2013年歐洲指南不再強調(diào)預防性治療，而是指出早期搶救性應用肺表面活性物質(zhì)是新生兒呼吸窘迫綜合征的標準治療[8]。

1.3 肺泡表面活性物質(zhì)的替代療法（surfactant replacement therapy，SRT） PS的缺乏導致肺泡萎陷，引起肺泡通氣不足、氣體彌散面積減少及氣體交換障礙和通氣血流比值失調(diào)而造成呼吸衰竭，因此PS替代療法是NRDS針對病因的最根本的特效治療方法，其對于NRDS患兒及NRDS高危新生兒的短期及長期療效已通過多中心、隨機、對照試驗的廣泛評估，PS替代療法明顯降低了NRDS的病死率及氣胸的發(fā)生率，同時能改善肺順應性和通換氣功能，降低呼吸機參數(shù)[5，9]，重要的是，存活的患兒隨后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的風險較低[10]，很大程度上改善了NRDS的預后，有數(shù)據(jù)顯示，應用PS替代療法后，NRDS的病死率降低40%～60%，肺氣漏減少50%。

2 重癥NRDS的診斷標準

Vermont oxford新生兒協(xié)作網(wǎng)對NRDS的定義為：新生兒在吸入空氣條件下，PaO2<6.6 kPa（<50mmHg）、中心性紫紺或需要給氧才能維持PaO2>6.6 kPa（50 mmHg），并有典型的胸部X線表現(xiàn)[3]。《實用新生兒學》的 NRDS診斷標準：①患兒生后6～12h出現(xiàn)進行性呼吸困難的表現(xiàn)；②雙肺呼吸音減弱；③X線早期兩肺普遍性透亮度減低，支氣管有充氣征，毛玻璃樣改變，甚至呈“白肺”改變。NRDS根據(jù)X線表現(xiàn)的嚴重度不同分為4期：Ⅰ期為全肺散在顆粒狀網(wǎng)狀陰影，心影清晰，支氣管充氣征不明顯；Ⅱ期為全肺有較大密集顆粒陰影，肺透亮度普遍降低，出現(xiàn)支氣管充氣征；Ⅲ期為肺呈磨玻璃樣，心臟和橫膈模糊不清或部分消失，支氣管充氣征明顯；Ⅳ期為全肺野一致性密度增高，所謂“白肺”，而目前的研究中普遍將胸部X線證實為Ⅲ期或Ⅲ期以上的、且符合NRDS診斷標準的病例定義為重癥NRDS[11]。近年來，隨著許多研究報道了肺超聲評分（lung ultrasound score，LUS）在NRDS的診斷中的精確數(shù)據(jù)，LUS表現(xiàn)出了在NRDS甚至其他肺部疾病的診斷中的巨大潛力。NRDS的肺超聲表現(xiàn)為胸膜線的消失或破壞、A線消失、彌漫分布密集B線、肺滑動征減弱、肺實變，于紅奎等[12]通過收集74例NRDS患者及30例對照組患者的臨床資料，提出LUS預測臨床輕、中、重度NRDS的分值分別為13.0分、22.5分、29.5分（敏感度分別為93.2%、88.6%、100%，特異度分別為71.0%、85.2%、82.4%）。國外有系統(tǒng)評價顯示LUS診斷NRDS總靈敏度為97%（95%CI 94%～99%），特異度為91%（95%CI 86%～95%），因此LUS在NRDS的診斷中具有很高的靈敏性，同時能避免反復X線檢查的電離輻射帶來相關并發(fā)癥的風險，但LUS取代X線檢查成為NRDS的影像學參考標準還需進一步的研究[13]。另外，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的歐美聯(lián)合會定義中，除了氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）（輕度：200 mmHg

3 PS在重癥NRDS治療中的應用

重癥NRDS可能導致一系列長期并發(fā)癥，包括支氣管肺發(fā)育不良、氣胸、肺氣腫及慢性肺部疾病，并增加呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率及死亡率，因此對于重癥NRDS的預防和治療能讓新生兒長期受益。一方面，外源性PS的預防性治療能降低重癥新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率，另一方面，PS的替代治療能有效改善肺部X片改變，給藥前胸片屬Ⅲ期或Ⅳ期改變，給藥后顯示病變改善，提示其對促進肺泡發(fā)育成熟、肺泡擴張有重要意義，降低了重癥NRDS的死亡率。

3.1 給藥劑量及重復給藥 PS應用的劑量不同，療效及副作用不盡相同，對于最佳劑量尚未達成一致意見。國外曾將100 mg/kg劑量作為首選劑量，但受藥物半衰期及重癥NRDS患兒自身消耗快等影響，小劑量應用的治療成功率并不高。王新東[17]通過將81例重癥NRDS進行研究，發(fā)現(xiàn)對重癥NRDS使用大劑量PS治療能有效改善患兒的PCO2水平及氧合指數(shù)OI水平，同時能縮短氧療天數(shù)、住院天數(shù)及機械通氣天數(shù)。但PS價格較昂貴，因此也并不是治療劑量越大越好，且1994年Sobel和Carroll提出了“表面活性物質(zhì)使用后耗竭”，即指不論開始的劑量如何、是一次還是分次給藥，始終有一部分患兒在生后第2周出現(xiàn)肺功能惡化，而對復發(fā)的新生兒予以多重劑量PS治療后病情則能得到明顯的改善，有歐洲多中心試驗表明重癥NRDS死亡率和支氣管肺發(fā)育不良（BPD）發(fā)生率由予以單一劑量的45%下降至予以多重劑量的25%，提示患有重癥NRDS的新生兒可能需要多重劑量PS治療，對于有NRDS進展臨床證據(jù)的患兒應考慮重復給藥。有研究發(fā)現(xiàn)需要重復給藥的患兒存在胎齡小和出生體重較低、孕母產(chǎn)前較少使用皮質(zhì)激素等臨床特征，同時觀察到晚期重復使用PS后12 h、24 h和48 h 呼吸嚴重程度評分（即FiO2和MAP的乘積）逐漸下降，說明重復給藥使肺功能明顯改善，并指出牛肺灌洗液提取物珂立蘇在PS被滅活的條件下更穩(wěn)定、能更明顯地降低表面張力，因此在PS的晚期重復使用中被推薦采用。Christos[18]等通過回顧性分析126例胎齡在24～32周患有NRDS的早產(chǎn)兒，首劑給予200 mg/kg的PS劑量，對于需要重復給藥的病例予100 mg/kg的PS劑量，發(fā)現(xiàn)在生后1 h內(nèi)若RDS嚴重度越高，則需要重復給藥的傾向越大，因此，單一劑量PS治療失敗同時也提示NRDS的嚴重度高。因此，對于診斷重癥NRDS的患兒應考慮予以大劑量、多重劑量PS治療。

3.2個體化選用PS治療 多年來機械通氣聯(lián)合PS替代治療是NRDS的重要治療手段，但隨著呼吸機相關肺損傷（VILI）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）及肺氣漏（pulmonary air leak，PAL）的發(fā)生率明顯提高，2007年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南中正式提出了INSurE策略治療NRDS，即氣管插管-PS-拔管使用鼻塞式氣道正壓通氣（NCPAP）（intubation surfactant-extubation，INSurE），其目的是在有效治療NRDS的同時最大限度降低機械通氣的使用。INSurE的應用縮短了上機時間，從而在減少呼吸機相關肺損傷及呼吸機相關性肺炎（VAP）的發(fā)生的同時，還能降低慢性肺疾病的發(fā)病率，防止肺出血、肺水腫及氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生。Fatemeh等[19]通過隨機臨床試驗比較INSurE策略與常頻通氣（CMV）聯(lián)合PS替代治療技術治療42例NRDS的臨床效果，得出結(jié)論：INSurE策略能更好地改善NRDS患兒氧合功能，降低VAP的發(fā)生率，減少了動脈導管未閉和腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生，縮短了機械通氣時間，且具有操作簡便的優(yōu)點。近年來，由于氣管插管可能導致患兒喉頭水腫、聲帶損傷及縱膈氣腫等，提出了經(jīng)微管氣管內(nèi)注入PS（less invasive surfactant administration，LISA）聯(lián)合CPAP治療，國內(nèi)外均有系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)LISA的應用降低了BPD的發(fā)生率及機械通氣比率[20]，但同時有體外試驗發(fā)現(xiàn)LISA的PS用量大于氣管插管給藥。另外，田淑娟[21]等通過觀察40例中輕度組NRDS患兒及46例重度組患兒，發(fā)現(xiàn)中輕度及重度患兒采用CPAP+PS治療并發(fā)癥均高于采用CPAP治療的患兒（肺炎發(fā)生率42.5%比10.87%，OR=6.06，P<0.05，肺出血發(fā)生率22.5%比8.70%，OR=3.05，P<0.05），而中輕度患兒兩種治療手段的治療效果并無明顯差異（P>0.05），重度患兒的CPAP+PS治療效果則明顯好于CPAP治療（治愈率82.76%比41.18%，好轉(zhuǎn)率10.34%比17.64%，死亡率6.90%比41.18%，P<0.05）。得出結(jié)論：對中輕度患兒早期給予CPAP治療即可；Ⅲ期患兒若對初始CPAP有好轉(zhuǎn)則給予PS治療，并堅持CPAP，若無好轉(zhuǎn)則改為機械通氣+PS；Ⅳ期患兒則應及早使用機械通氣上機并給予PS，甚至多次使用。總之，PS的最佳給藥方式是當前急需解決的問題之一，還需要大樣本、多中心研究發(fā)現(xiàn)行之有效而并發(fā)癥少的給藥方法，并應根據(jù)NRDS嚴重程度的不同，予以不同的治療手段，制定個體化治療方案，才能在得到良好治療效果的同時，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生[22，23]。

肺泡表面活性物質(zhì)的應用至今已有三十多年的歷史，在國內(nèi)外均已被廣泛應用于NRDS的防治中，取得了明確的療效，但重癥NRDS的致殘率和死亡率仍高，而明確NRDS的嚴重度對于治療方案的制定具有重要意義，因此現(xiàn)階段的研究重點應在于制訂重癥NRDS評估量表，明確用藥指征，并發(fā)現(xiàn)治療重癥NRDS的最佳制劑、最佳給藥時間、最佳給藥方式及最佳劑量，降低NRDS的嚴重程度，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善預后，使疾病對患兒未來成長發(fā)育的影響降到最小，同時降低治療成本，減輕患兒家庭的經(jīng)濟負擔，使肺泡表面活性物質(zhì)在臨床中的應用得到更好的推廣。

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收稿日期：2018-3-15；修回日期：2018-3-25

編輯/錢洪飛